1. GIỚI THIỆU CHUNG

Thuốc lợi tiểu là các thuốc làm tăng khối lượng nước tiểu. Để giải quyết  tình trạng thừa dịch do sự ứ đọng Na+ ở dịch ngoại bào, thuốc lợi tiểu thường làm tăng thải trừ Na+ qua cơ chế giảm tái hấp thu, kèm theo thải trừ nước lấy từ dịch ngoài tế bào.

Các trường hợp không phù, thuốc lợi niệu vẫn có tác dụng. Đó là cơ sở để sử dụng thuốc trong điều trị tăng huyết áp: làm giảm Na+ sẽ làm tăng tác dụng của thuốc hạ huyết áp và giảm tác dụng của các hormone gây co mạch như vasopressin.

Ngoài tác dụng ức chế chọn lọc tái hấp thu Na+, các thuốc lợi tiểu còn ảnh hưởng trực tiếp và gián tiếp đến sự bài xuất của một số chất điện giải hoặc các chất khác: K+, Cl–, HCO3, acid uric… và có thể gây ra các rối loạn khi dùng kéo dài.

Để hiểu rõ cơ chế và tác dụng không mong muốn của thuốc, cần nhắc lại quá trình vận chuyển của một số ion khi qua thận.

1.1. Vận chuyển của Na+ 

Ở ống lượn gần khoảng 70-80% Na+ được hấp thu cùng các chất hữu cơ hoà tan (đường, acid amin), với các anion (acetat, phosphat, citrat, Cl–) và các bicarbonate dưới ảnh hưởng của carbonic anhydrase.

Đoạn lên của quai Henle, Na+ tiếp tục được tái hấp thu khoảng 15-20%, theo cơ chế đồng vận chuyển 1 Na+, 1 K+, 2 Cl–.

Ở ống lượn xa, tái hấp thu Na+(0-10%) phụ thuộc vào sự bài xuất của K+, H+:

• Trao đổi Na+ và K+ dưới ảnh hưởng của aldosteron, hormone làm tăng tái hấp thu Na+ và tăng đào thải K+. 
• Trao đổi giữa K+ và H+ phụ thuộc vào trạng thái thăng bằng acid-base. Trong nhiễm acid, có sự tăng thải trừ H+ nên làm tăng tái hấp thu Na+: cứ 1 ion H+ thải trừ vào trong lòng ống thận thì 1 ion Na+ được tái hấp thu.
• Trong nhiễm base có hiện tượng ngược lại.

1.2. Vận chuyển kali

• K+ qua cầu thận được tái hấp thu hoàn toàn ở ống lượn gần. Sự có mặt của K+ trong nước tiểu là do sự bài xuất ở ống lượn xa bởi các quá trình sau:

• Ảnh hưởng của aldosteron: Thải K+ và tái hấp thu Na+ . 
• Ảnh hưởng của trạng thái thăng bằng acid-base: K+ và H+ là hai ion được thải trừ tranh chấp ở ống lượn xa. Trong nhiễm acid, khi tăng thải trừ H+ để trao đổi với tái hấp thu Na+ thì sẽ làm giảm bài xuất K+. Trong nhiễm base thì ngược lại, ion H+ được tạo ra phần lớn là do enzyme carbonic anhydrase (CA). Ở ống lượn xa, CA đóng vai trò chủ yếu trong acid hóa nước tiểu.

1.3. Bicarbonate

Ở ống lượn gần, 4/5 bicarbonate lọc qua cầu thận được tái hấp thu do ảnh hưởng của enzyme CA (Hình 4.1). Phần còn lại hầu như được tái hấp thu ở ống lượn xa (pH của nước tiểu là acid nên không chứa bicarbonate).

1.4. Vận chuyển nước

Ở ống lượn gần nước được tái hấp thu thụ động theo các chất điện giải. Nước tiểu trong lòng ống là đẳng trương.

Ở nhánh xuống của quai Henle, nước được tái hấp thu đơn thuần, không kèm theo điện giải, nước tiểu ngày càng ưu trương.

Ở nhánh lên của quai Henle, nước không thấm qua được, trong khi Na+ được tái hấp thu, nên nước tiểu dần trở thành nhược trương. Vì vậy, phần cuối của nhánh lên và phần đầu của ống lượn xa được gọi là phần pha loãng.

Trong ống góp, tính thấm của nước có thể thay đổi phụ thuộc vào ADH, hormone chống bài niệu của thuỳ sau tuyến yên. Với sự có mặt của ADH, ống góp thấm nước mạnh, nước được tái hấp thu không kèm theo ion, nước tiểu được cô đặc và dần trở thành ưu trương. Khi không có ADH thì ống góp không thấm nước, nước tiểu từ ống lượn xa đến vẫn giữ trạng thái nhược trương trong ống góp. 

Hình 4.1. Các kênh trao đổi ion tại ống lượn gần. Chú thích: NHE3: trao đổi

Na+/H+; SGLT2: đồng vận chuyển Na+ và glucose; CA: enzyme carbonic anhydrase

(Nguồn: Bertram G. Katzung (2019). Basic & Clinical Pharmacology 14e)

Thuốc lợi tiểu được chia thành bốn nhóm chính dựa vào vị trí tái hấp thu natri ở ống thận mà thuốc có tác dụng lên:

• Thuốc lợi tiểu quai: tác động ở vị trí đoạn lên của quai Henle.
• Thuốc lợi tiểu loại thiazide: tác động lên ống lượn xa.
• Thuốc lợi tiểu giữ kali: tác dụng tại ống lượn xa đoạn nhạy cảm với aldosterone (bao gồm cả ống nối và ống góp).
• Thuốc ức chế carbonic anhydrase và các thuốc lợi tiểu thẩm thấu, các thuốc lợi tiểu ức chế hormone vasopressin: tác dụng tại ống góp. Gần đây, còn có nhóm thuốc ức chế đồng vận chuyển natri/glucose cũng có tác dụng lợi tiểu tuy rất yếu.

Hình 4.2: Thuốc lợi tiểu tác động theo vị trí tái hấp thu ở ống thận. (Nguồn: Bertram G. Katzung (2019). Basic & Clinical Pharmacology 14e)

2. THUỐC LỢI TIỂU QUAI

2.1. Giới thiệu chung

Thuốc lợi tiểu quai (Bảng 4.1) đã được phát hiện từ những năm 1960. Furosemide là thuốc lợi tiểu quai đầu tiên và được sử dụng phổ biến nhất ở Hoa Kỳ, sau đó là bumetanide và torsemide.

2.2. Cơ chế tác dụng

Tất cả các thuốc lợi tiểu quai đều gắn với kênh đồng vận chuyển Na+-K+-2Cl– ở nhánh lên quai Henle. Các thuốc lợi tiểu quai gây ức chế trực tiếp sự tái hấp thu natri, kali và clo do đó tăng thải trừ các ion này. Thuốc cho phép thải tới 20-25% lượng natri được lọc qua cầu thận và có thể làm thải tới 30% lượng nước tiểu được lọc qua cầu thận.  Các thuốc lợi tiểu quai cũng có hoạt tính gây tăng thải canxi và magie do ức chế khả năng tái hấp thu NaCl dẫn đến ức chế sự tái hấp thu các cation hoá trị 2 như canxi và magie, nguyên nhân do giảm chênh lệch điện thế ở màng tế bào. 

2.3. Dược động học và dược lực học

a. Dược động học

Các thuốc lợi tiểu quai hầu hết được gắn với albumin huyết thanh (> 95%). Để phát huy tác dụng, chúng phải được tiết vào lòng ống thông qua các kênh vận chuyển anion nhạy cảm với probenecid nằm trong ống lượn gần. Quá trình này có thể bị chậm lại khi nồng độ acid hữu cơ nội sinh tăng cao, như trong bệnh thận mạn tính, cũng như sử dụng chung với một số loại thuốc có chung cơ chế vận chuyển, bao gồm salicylat và thuốc chống viêm không steroid.

Các thuốc lợi tiểu quai đang được sử dụng có sinh khả dụng, thời gian bán hủy và sự chuyển hóa khác nhau. Furosemide được sử dụng rộng rãi nhất, nhưng nó không phải thuốc có dược động học thuận lợi nhất trong nhóm; Hấp thu của thuốc dao động từ 10 – 100%. Sự hấp thu của bumetanide và torsemide biến thiên ít hơn, dao động từ 80 – 100%.

Bảng 4.1: Dược lý của thuốc lợi tiểu quai

* Kéo dài trong suy thận

r: Bài tiết qua thận dạng ban đầu; M: Chuyển hóa ở gan; Vd: Thể tích phân bố 

Furosemide và bumetanide tác dụng nhanh, thời gian bán hủy rất ngắn (khoảng 1,5h). Đáp ứng điều trị xảy ra trong vòng vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch, trong khi đạt đỉnh tác dụng sau khi uống khoảng 30-90 phút. Với cả hai cách dùng, tác dụng lợi tiểu duy trì trong khoảng 2 – 3h, và có thể kéo dài đến 6h.  Bởi vì tác dụng ngắn, furosemide và bumetanide phải được dùng nhiều lần mỗi ngày để đảm bảo duy trì nồng độ thuốc có tác dụng. Torsemide có thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn (khoảng 3-4h), có thể được dùng với khoảng cách dài hơn.

Furosemide có thể được bài tiết nguyên dạng ban đầu qua nước tiểu (khoảng 50%), gắn với acid glucuronic ở thận. Do đó, tình trạng suy thận sẽ làm kéo dài thời gian bán thải trong huyết tương cũng như thời gian tác dụng. Bumetanide và torsemide được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Trong bệnh gan, thời gian bán hủy trong huyết tương của bumetanide và torsemide kéo dài hơn, và tác dụng chúng có thể tăng lên một cách bất thường.

b. Dược lực học

Thuốc vào tĩnh mạch sẽ kích thích hệ thống renin-angiotensin-aldosterone ở tế bào biểu mô đoạn đầu ống lượn xa, gây co mạch, tăng hậu gánh và giảm lưu lượng máu thận. Tuy nhiên, tác động này chỉ là tạm thời vì phản ứng giai đoạn hai xảy ra trong vòng 5 – 15 phút sau đó. Giai đoạn thứ hai được đặc trưng bởi sự gia tăng giải phóng từ thận các chất giãn mạch, dẫn đến giãn tĩnh mạch, giảm tiền gánh và áp lực đổ đầy thất. Các tác dụng sau có thể giải thích sự cải thiện triệu chứng gần như ngay lập tức ở bệnh nhân bị phù phổi cấp. Với việc sử dụng kéo dài, sẽ kích hoạt hệ thống thần kinh giao cảm, đây là sự bù trừ tự nhiên nhằm bảo vệ ổn định thể tích lòng mạch dẫn đến sự suy giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu, hay tình trạng kháng lợi tiểu. 

Bảng 4.2: Liều thuốc lợi tiểu quai trong điều trị phù do các nguyên nhân thường gặp

2.4. Chỉ định

Lợi tiểu quai là thuốc lợi tiểu tác dụng mạnh nhất, hiệu quả nhất, thường được lựa chọn để giảm triệu chứng ở những bệnh nhân bị phù do suy tim sung huyết, xơ gan và hội chứng thận hư.

• Bệnh thận

Bệnh thận làm giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu khi dùng liều thông thường, do đó cần phải dùng liều lớn hơn để đạt được tác dụng lợi tiểu mong muốn. Có thể thực hiện bằng cách tăng dần liều thuốc lợi tiểu quai cho đến khi xác định được liều hiệu quả hoặc đến khi đạt liều tối đa của thuốc (Bảng 4.2). Có thể thử truyền liên tục nếu liều ngắt quãng không đủ tác dụng. Tuy nhiên, trước khi truyền liên tục nên dùng liều nạp trước để giảm thời gian đạt được nồng độ ổn định trong máu. Tốc độ truyền liên tục được xác định dựa trên chức năng thận.

Bệnh nhân không đạt được mục tiêu thải natri mặc dù sử dụng liều tối đa lợi tiểu quai có thể được cải thiện nhờ việc sử dụng kết hợp các thuốc lợi tiểu khác. Chiến lược này được gọi là phong tỏa lần lượt các vị trí của cầu thận hay phong tỏa nephron tuần tự (Bảng 4.3) theo cơ chế khác nhau bổ sung và tăng cường tác dụng cho nhau. Thứ nhất, thời gian bán thải dài hơn của các thuốc tác động ở ống lượn xa có thể làm giảm tác dụng của việc thải natri với các thuốc lợi tiểu quai tác dụng ngắn. Thứ hai, sử dụng lâu dài thuốc lợi tiểu quai có thể gây ra phì đại các tế bào đoạn xa, tăng cường tái hấp thu natri tại vị trí này và làm giảm tác dụng của thuốc.

Bảng 4.3. Cân nhắc sử dụng thuốc lợi tiểu trong bệnh thận trên lâm sàng

• Suy tim sung huyết

Thuốc lợi tiểu quai được chỉ định cho bệnh nhân suy tim khi có ứ trệ muối, nước giúp làm giảm triệu chứng suy tim với mức độ I mức bằng chứng C theo khuyến cáo của ACC/AHA 2013.

Ba biểu hiện lâm sàng chính của tình trạng quá tải thể tích ở bệnh nhân suy tim là sung huyết phổi, phù ngoại biên và tăng áp lực tĩnh mạch cảnh. 

Thuốc lợi tiểu tiêm tĩnh mạch (dưới dạng bolus hoặc truyền liên tục) mạnh hơn liều uống tương đương và đôi khi được sử dụng cho bệnh không ổn định hoặc bệnh nhân nặng.

Liều khởi đầu và chỉnh liều: 

• Liều bolus tiêm tĩnh mạch ban đầu thông thường là 20 – 40 mg hoặc gấp 2,5 lần liều uống không hiệu quả trước đó; nếu không có đáp ứng, có thể được lặp lại sau mỗi 2h với liều gấp đôi, khi cần có thể đến liều tối đa. Ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường, liều tiêm tĩnh mạch tối đa thường là 40 – 80 mg furosemide, 20 – 40 mg torsemide, hoặc 1 – 2 mg bumetanide.
• Bệnh nhân suy thận cần liều bolus tối đa cao hơn tới 160 – 200 mg furosemide, 100 – 200 mg torsemide hoặc 4 – 8 mg bumetanide. 
• Đối với bệnh nhân suy tim mạn tính, liều bắt đầu uống thông thường là 20 – 40 mg furosemide. Nếu một bệnh nhân không đáp ứng với liều ban đầu, nên tăng liều thay vì dùng cùng một liều hai lần một ngày. Nếu có đáp ứng tốt nhưng ngắn, có thể cần dùng thuốc thường xuyên hơn.
• Liều tối đa 1 lần của furosemide uống là 40 – 80 mg cho bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường. Ở những bệnh nhân bị suy thận, có thể dùng liều tối đa cao hơn 160 – 200 mg furosemide (liều tối đa hằng ngày là 600 mg).
• Torsemide và bumetanide được hấp thu nhiều hơn furosemide. Liều uống ban đầu thông thường của torsemide là 5 – 10 mg với liều tối đa 1 lần 100 mg (liều tối đa hằng ngày là 200 mg). Liều bumetanide ban đầu thông thường là 0,5 – 1,0 mg với liều tối đa 1 lần là 5 mg (liều tối đa hằng ngày là 10 mg). 

Bệnh nhân bị phù nề kéo dài không đáp ứng khi điều trị bằng thuốc lợi tiểu đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch nên cân nhắc chuyển sang dùng thuốc lợi tiểu quai đường uống hấp thu cao hơn (ví dụ: torsemide hoặc bumetanide thay cho furosemide) hoặc sử dụng liều cao furosemide đường uống, truyền tĩnh mạch liên tục và nên bổ sung thuốc lợi tiểu loại thiazide và sử dụng thuốc đối kháng aldosterone (spironolactone hoặc eplerenone). 

Khi dùng các thuốc lợi tiểu không đáp ứng, có thể sử dụng lọc máu nếu có thể để loại bỏ dịch thừa. 

2.5. Chống chỉ định

• Quá mẫn cảm với furosemide, bumetanide hoặc torsemide.
• Hôn mê.
• Tình trạng rối loạn điện giải nặng, hạ kali máu, mất nước hoặc hạ huyết áp.
• Thận trọng khi dùng với phụ nữ có thai.

2.6. Liều dùng

Nguyên tắc chung:

• Tác dụng của thuốc lợi tiểu quai phụ thuộc vào liều (hình 4.1 và bảng 4.2):
• Không có tác dụng lợi tiểu với liều rất thấp (nghĩa là liều thấp hơn liều khởi đầu thông thường).
• Tăng tác dụng lợi tiểu khi dùng liều cao hơn.
• Liều hiệu quả tối đa đạt được khi nồng độ trong huyết tương cao hơn cũng không tạo thêm lợi tiểu. Liều hiệu quả tối đa này cao hơn ở những bệnh nhân bị suy thận.
• Liều cao hơn liều hiệu quả tối đa đôi khi được sử dụng. Tuy nhiên, không nên vượt quá liều tối đa hằng ngày được khuyến nghị vì tăng nguy cơ độc tính (đặc biệt là độc tính lên tai, có thể không hồi phục). 

Tất cả các thuốc lợi tiểu quai tạo ra phản ứng giống nhau nếu được dùng với liều phù hợp. Khi chức năng thận bình thường, một liều furosemide 40 mg xấp xỉ bằng 1 mg bumetanide và 20 mg torsemide. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, tỷ lệ liều bình thường của furosemide-bumetanide giảm từ 40:1 xuống xấp xỉ 20:1 do sự tăng độ thanh thải bumetanide ở những bệnh nhân này.

Sinh khả dụng của torsemide và bumetanide đường uống cao. Do đó, liều uống và tiêm tĩnh mạch của những thuốc này có tác dụng gần như nhau. Ngược lại, sinh khả dụng của furosemide uống và tiêm tĩnh mạch khác nhau; trong các đối tượng bình thường, sinh khả dụng đường uống là khoảng 50%.. 

Liều khởi đầu:

– Liều khởi đầu lợi tiểu quai điển hình thay đổi tùy theo nguyên nhân gây phù và có kèm theo hay không sự suy giảm chức năng thận (bảng 4.2).

– Ở những người không bị phù, liều khởi đầu là 10 mg furosemide (0,25 mg bumetanide hoặc 5 mg torsemide).

– Bệnh nhân bị phù cần liều cao hơn để đạt được tác dụng lợi tiểu. Ví dụ, liều khởi đầu của furosemide là 20 mg một lần hoặc hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân suy tim (5 mg torsemide hoặc 0,5 mg bumetanide một hoặc hai lần mỗi ngày) và 40 mg một lần hoặc hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân mắc hội chứng thận hư (20 mg torsemide hoặc 1 mg bumetanide một hoặc hai lần mỗi ngày). Những liều khởi đầu cao hơn là cần thiết do bệnh nhân thường có mức độ giảm tưới máu thận khác nhau làm giảm việc truyền thuốc đến thận và tăng hoạt động các cơ chế khác giữ natri như hệ thống renin-angiotensin-aldosterone.

Liều hiệu quả tối đa – thường được định nghĩa là liều đạt được tốc độ bài tiết natri tối đa, nếu dùng liều cao hơn cũng không gây lợi tiểu hơn được nữa. Liều này khác nhau ở bệnh nhân suy tim, xơ gan, hội chứng thận hư và giảm mức lọc cầu thận (bảng 4.2).

Ở những người không bị phù, tác dụng tối đa với 40 mg furosemide tiêm tĩnh mạch (tương đương với 15 hoặc 20 mg torsemide và 1 mg bumetanide). Tuy nhiên, cần liều hiệu quả tối đa cao hơn ở những bệnh nhân bị suy tim, xơ gan, hội chứng thận hư hoặc suy giảm chức năng thận do một hoặc nhiều yếu tố sau:

• Giảm lưu lượng máu đến thận do đó làm giảm lượng thuốc đến thận.
• Kích hoạt hệ thống renin-angiotensin và hệ thần kinh giao cảm gây tăng tái hấp thu natri.
• Mức lọc cầu thận giảm, có liên quan đến việc giảm bài tiết thuốc lợi tiểu quai ở ống lượn gần, dẫn đến việc giữ lại các anion cạnh tranh trong suy thận.
• Trong bệnh thận mạn tính, việc điều chỉnh liều càng cao khi GFR càng giảm.
• Trong suy thận mức độ vừa (nghĩa là GFR > 30 mL/phút/1,73m2), liều hiệu quả tối đa là khoảng 80 mg furosemide tiêm tĩnh mạch, 2 – 3 mg bumetanide, hoặc 20 – 50 mg torsemide.
• Trong suy thận mạn mức độ nặng (nghĩa là GFR ước tính < 30 mL/phút/1,73m2), liều hiệu quả tối đa là khoảng 200 mg furosemide tiêm tĩnh mạch, 8 – 10 mg bumetanide, hoặc 50 – 100 mg torsemide.
• Trường hợp thiểu niệu do tổn thương thận cấp, liều lợi tiểu có thể được điều chỉnh lên tới 500 mg furosemide tiêm tĩnh mạch hoặc liều tương đương của torsemide hoặc bumetanide.

Liều tối đa được khuyến nghị hằng ngày: Mặc dù liều hiệu quả tối đa thường đủ để đạt được thành công trong điều trị nhưng liều cao hơn được khuyến nghị trong một số hướng dẫn để tăng bài tiết natri niệu hơn nữa. Tuy nhiên, để tránh độc tính, liều dùng không được vượt quá “liều khuyến cáo tối đa hằng ngày” (bảng 4.2).

2.7. Tác dụng không mong muốn

• Tác dụng quá mức của thuốc lợi tiểu: hạ kali máu, nhiễm kiềm chuyển hóa, hạ huyết áp, tăng natri niệu quá mức…
• Quá mẫn hay xảy ra ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc kháng sinh.
• Nhiễm độc tai có thể bị thoáng qua (thường kéo dài từ 30 phút – 24h) hoặc điếc vĩnh viễn. Nhiễm độc tai chủ yếu xảy ra khi điều trị bằng đường tĩnh mạch liều cao, ví dụ: liều furosemide trên 240 mg/h hoặc ở liều thấp hơn ở bệnh nhân suy chức năng thận hoặc sử dụng đồng thời các thuốc gây độc khác như nhóm thuốc aminoglycoside.

• Các phản ứng bất lợi khác: mệt, tụt huyết áp tư thế, ngất, nhạy cảm da, viêm thận kẽ, ù tai, nhiễm độc tai, điếc.
• Các tác dụng bất lợi khi dùng liều cao: đau cơ, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, chán ăn, tiêu chảy, táo bón, nổi mày đay, viêm bàng quang, phù phổi, viêm mạch hoại tử, mờ mắt,…

3. THUỐC LỢI TIỂU THIAZIDE

3.1. Giới thiệu chung

Trong khi phát triển các chất ức chế anhydrase carbonic, các nhà nghiên cứu đã tình cờ phát hiện ra chlorothiazide. Chlorothiazide là một khám phá tình cờ qua cơ chế làm tăng bài tiết clorua. Chlorothiazide nhanh chóng được sử dụng trong lâm sàng vào năm 1957, đánh dấu sự khởi đầu của liệu pháp lợi tiểu đường uống hiệu quả.

3.2. Cơ chế tác dụng

Cơ chế hoạt động chính của thiazide là tác động vào quá trình vận chuyển chủ động Na+Cl–, nằm trong màng tế bào ở đoạn đầu của ống lượn xa. Việc tăng nồng độ natri trong ống góp cũng làm tăng sự trao đổi với kali, dẫn đến giảm kali trong máu. Sự bài tiết magie cũng tăng lên khi sử dụng thiazide. Vì sự tái hấp thu Na+Cl– bình thường ở ống lượn xa góp phần làm loãng dịch ống, thiazide có thể làm suy giảm khả năng pha loãng của thận nhưng bảo tồn cơ chế cô đặc nước tiểu.

3.3. Dược động học và dược lực học

a. Dược động học

Tất cả các thiazide được hấp thu qua đường uống, có thể tích phân phối bằng hoặc lớn hơn trọng lượng phân tử tương ứng và liên kết chủ yếu với protein huyết tương. Cũng như các thuốc lợi tiểu quai, thiazide phải được bài tiết tích cực vào ống lượn gần để gắn với vị trí tác dụng của chúng, do chúng liên kết với protein trọng lượng cao nên qua cầu thận một cách hạn chế.

Thời gian bắt đầu tác dụng của thiazide là khoảng 2 – 3h sau khi dùng, đạt đỉnh là từ 3 – 6h, với hiệu quả thải natri giảm dần sau 6h đối với hầu hết các thuốc, ngoại trừ chlorthalidone. Có sự thay đổi đáng kể về chuyển hóa, sinh khả dụng và thời gian bán thải giữa các thiazide lên tới  60 – 70%.  Dùng cùng với thức ăn giúp tăng cường hấp thu thuốc nên có thể hấp thu khó khăn hơn khi uống thuốc lúc đói.

Bảng 4.4: Thuốc lợi tiểu thiazide và giống thiazide (indapamide)

r: Bài tiết qua thận dạng ban đầu; M: Chuyển hóa ở gan; Vd: Thể tích phân bố; 

Một số thiazide chuyển hóa ở gan, ví dụ: bentro-flumethiazide, polythiazide, methyclothiazide, indapamide, trong khi những loại khác được bài tiết gần như hoàn toàn trong nước tiểu, ví dụ: chlorothiazide, hydrochlorothiazide. Chuyển hóa của chlorthalidone và metolazone theo cả hai cơ chế, chủ yếu là thận (50-80%), một phần nhỏ qua mật (10%). 

Lợi thế của các thuốc thiazide đó là thời gian tác dụng dài (tối thiểu 8 -12h). Cơ chế này là yếu tố quyết định tác dụng của chúng như là một thuốc điều trị tăng huyết áp. Chlorthalidone đặc biệt hơn so với các thiazide khác nhờ có thời gian tác dụng rất dài, thời gian bán hủy trung bình từ 50 – 60h. Thuốc phân bố rộng hơn các thiazide khác, với ≥ 99% thuốc được gắn với anhydrase carbonic trong hồng cầu. Trên thực tế, hồng cầu sẽ là nơi dự trữ và cho phép dòng thuốc quay trở lại máu, từ đó có thể duy trì được tác dụng lợi tiểu ở mức độ thấp và ổn định hơn.

b. Dược lực học

Lợi tiểu thiazide có rất ít sự khác biệt về hiệu quả giữa liều thấp nhất và liều tối đa. Mặc dù các chất khác nhau sẽ khác nhau về liều điều trị hiệu quả nhưng vẫn có sự tương đương ở một số thuốc riêng lẻ để đạt được đáp ứng điều trị tối đa.

Hiệu quả hạ huyết áp của thiazide không mang lại trực tiếp từ tác dụng lợi tiểu nhiều, mà tác dụng đó chủ yếu là do những thay đổi huyết động lâu dài đi kèm. Những thay đổi huyết động này được gây ra bởi một mức độ lợi tiểu cố định kéo dài. Tác động lên huyết động của thiazide có thể được tách thành giai đoạn cấp tính (1-2 tuần) và mạn tính (vài tháng). Trong giai đoạn cấp tính, hạ huyết áp ban đầu được cho là do giảm thể tích dịch ngoại bào và giảm thể tích lòng mạch. Với việc sử dụng lâu dài, ảnh hưởng đến thể tích huyết tương và cung lượng tim càng giảm dần và trở về mức gần như bình thường, do đó, sự lý giải thuyết phục nhất cho việc tác dụng lâu dài của thiazide trong việc hạ huyết áp là giảm toàn bộ sức cản ngoại biên do tình trạng giảm thể tích tuần hoàn ít nhưng kéo dài.

3.4. Bằng chứng lâm sàng 

Thuốc lợi tiểu là một thuốc không thể thiếu trong điều trị tăng huyết áp nhiều năm qua, trong đó thiazide được ưa thích trong điều trị tăng huyết áp mạn tính.

Cân nhắc điều trị chung và các bằng chứng lâm sàng

Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong 40 năm qua trên gần 50.000 bệnh nhân cho thấy hạ huyết áp bằng thuốc lợi tiểu dẫn đến giảm các biến cố tim mạch. Kết hợp phân tích tổng hợp và tổng quan hệ thống cho thấy điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazide làm giảm tỷ lệ suy tim 41 – 49%, đột quỵ khoảng 29-38%, bệnh tim mạch vành 14-21% và tỷ lệ tử vong chung là 10-11% so với giả dược. Kết quả của các nghiên cứu này là cơ sở cho các khuyến cáo điều trị chung ở nhiều quốc gia ủng hộ thiazide là thuốc nền tảng điều trị cho các bệnh nhân tăng huyết áp.

Hiệu quả của lợi tiểu thiazide trong việc giảm các biến cố tim mạch liên quan đến tăng huyết áp thường được coi là tác dụng chung của cả nhóm, không có nghiên cứu so sánh trực tiếp các thuốc trong nhóm.

Trên cơ sở làm giảm các biến cố tim mạch trong các nghiên cứu, việc sử dụng chlorthalidone thường được khuyên dùng, vì các thuốc lợi tiểu thiazide khác (đặc biệt là dựa trên hydrochlorothiazide) mang lại lợi ích ít hơn trong các thử nghiệm lâm sàng.   Một vài thử nghiệm với hydrochlorothiazide trong đó đã làm giảm các biến cố bệnh tim mạch khi sử dụng liều cao hơn (≥25-50 mg/24h) so với sử dụng phổ biến hiện nay, trong khi chế độ điều trị liều thấp hơn trong sử dụng lâm sàng ngày nay được cho rằng kém hơn. Nguyên nhân của sự khác biệt này vẫn chưa giải thích được. Hiện nay, người ta thấy rằng chlorthalidone mạnh gấp 1,5 lần so với hydrochlorothiazide, khi được đánh giá liên quan đến liều cần thiết để đạt được mức giảm tích tuần hoàn nhất định.

Thuốc lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like): Chlorthalidone và indapamide là thuốc lợi tiểu giống thiazide thường được sử dụng, là thuốc hạ huyết áp mạnh hơn đáng kể so với hydrochlorothiazide. Trong một phân tích tổng hợp của 14 thử nghiệm so sánh việc giảm huyết áp với một trong ba mức liều hydrochlorothiazide (thấp, trung bình, cao) với mức liều tương tự của một trong những thuốc lợi tiểu giống thiazide, giảm huyết áp tâm thu cao hơn với chlorthalidone và indapamide (tương ứng 3,6 và 5,1 mmHg). Trong thử nghiệm tăng huyết áp trên người cao tuổi, điều trị bằng indapamide đã giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do đột quỵ 39%, giảm 21% tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và giảm 64% tỷ lệ suy tim.

Một điểm khác biệt quan trọng là thời gian tác dụng của chlorthalidone và indapamide dài hơn (24h trở lên so với 6 – 12h với hydrochlorothiazide) (bảng 4.4).

3.5. Chỉ định dùng thuốc lợi tiểu thiazide

Thuốc lợi tiểu thiazide được chỉ định trong điều trị tăng huyết áp với mức độ I mức bằng chứng A theo khuyến cáo của ESC/ESH 2019.

Lợi tiểu thiazide có thể làm giảm huyết áp tâm thu khoảng 10-15 mmHg, làm giảm huyết áp tâm trương từ 5 – 10 mmHg. Người đáp ứng với thiazide thường có nồng độ renin thấp hay bị tăng huyết áp do dung nạp nhiều muối như người già, người da đen và tình trạng tăng thể tích tuần hoàn như béo phì. Thiazide có thể được kết hợp hiệu quả với hầu hết các thuốc điều trị tăng huyết áp khác để đạt được hiệu quả tốt hơn. Sự khác nhau trong hiệu quả đơn trị với thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể giữa các chủng tộc (thường là người da đen không đáp ứng tốt với đơn trị liệu với các thuốc này) sẽ giảm khi điều trị kết hợp thiazide.

Lợi tiểu thiazide thường ít hiệu quả khi mức lọc cầu thận giảm xuống dưới 40 mL/phút/1,73m2 do thuốc ít được chuyển đến vị trí tác dụng ở ống lượn xa. Liều cao hơn của lợi tiểu thiazide đã được chứng minh là gây ra được tác dụng lợi tiểu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính nhưng việc tăng liều thiazide thường khó áp dụng do có nguy cơ tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa và điện giải. Có bằng chứng gần đây cho thấy chlorthalidone vẫn giữ được hiệu quả ở bệnh nhân tăng huyết áp khó kiểm soát.

Ở bệnh thận mạn tính kèm tăng huyết áp, thuốc lợi tiểu quai được ưu tiên hơn và thường được dùng hai hoặc ba lần mỗi ngày để duy trì hiệu quả. Metolazone vẫn giữ được hiệu quả ở bệnh nhân suy thận khi các lợi tiểu khác bị kháng. Nó có sự hấp thu chậm và bài tiết từng lúc, do đó, khả dụng sinh học cao hơn các thiazide. Metolazone được dành riêng kết hợp với thuốc lợi tiểu quai ở những bệnh nhân bị quá tải thể tích. Thuốc thường được dùng hằng ngày trong một thời gian ngắn (3-5 ngày) để đạt được hiệu quả thải dịch, sau đó giảm xuống khoảng ba lần mỗi tuần.

Lựa chọn giữa thuốc lợi tiểu giống thiazide và thiazide: Các nghiên cứu cho rằng thuốc lợi tiểu giống thiazide (như chlorthalidone 12,5 – 25 mg/24h) được ưu tiên hơn so với thuốc lợi tiểu loại thiazide. Tuy nhiên, sự lựa chọn có thể thay đổi theo lâm sàng:

• Ở hầu hết các bệnh nhân trước đây không được điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazide, 12,5 – 25 mg/24h chlorthalidone hoặc 1,25 – 5 mg/24h indapamide thay vì hydrochlorothiazide. Tuy nhiên, trong số những bệnh nhân lớn tuổi có huyết áp cao hơn 10mmHg so với huyết áp mục tiêu, hydrochlorothiazide liều thấp là một lựa chọn hợp lý.
• Những bệnh nhân được điều trị bằng hydrochlorothiazide liều thấp chưa đạt mức huyết áp mục tiêu có thể được chuyển sang chlorthalidone hoặc indapamide.

3.6. Chống chỉ định

• Mức lọc cầu thận < 10 mL/phút.
• Quá mẫn với thuốc.
• Bệnh nhân cho con bú.

3.7. Liều dùng

Hình 4.3: Tác dụng trên huyết động của thiazide theo thời gian. (Nguồn: Gurpreet S Wander, K K Pareek (2016). Medicine Update 2016 (Progress in Medicine 2016) 26e)

Khoảng 50% bệnh nhân sẽ đáp ứng liều ban đầu, ngay cả với liều nhỏ. Tăng liều hydrochlorothiazide lên 25 mg/24h có thể tăng thêm khoảng 20% cho người dung nạp thuốc, trong khi ở mức 50 mg/24h 80- 90% số người được đo thấy giảm huyết áp, dùng liều 50 mg/24h sẽ dẫn đến nguy cơ hạ kali máu cao (50% hoặc cao hơn) và việc bổ sung kali hoặc dùng chung với thuốc lợi tiểu giữ kali là cần thiết. Vì vậy, thường không dùng quá 25 mg/24h, mặc dù việc tăng liều tới 50 mg/24h nên được xem xét ở một số bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng thuốc.

3.8. Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc

• Giảm Na+ , K+ , Cl–  và Mg2+ /máu, gây mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, chuột rút.
• Tăng acid uric máu ( điều trị bằng probenecid).
• Làm nặng thêm tiểu đường ( cơ chế chưa biết rõ)
• Một số tác giả thấy thiazide ức chế giải phóng insulin, và làm tăng bài tiết catecholamin dẫn đến tăng đường huyết.
• Dị ứng

Tương tác thuốc.

• Làm giảm tác dụng của thuốc thải trừ acid uric.
• Làm tăng tác dụng của các glycoside trợ tim.
• Tác dụng lợi tiểu bị giảm khi dùng chung với NSAIDs, tăng nguy cơ hạ kali máu khi dùng chung với amphotericin B và corticoid.

4. THUỐC ỨC CHẾ CARBONIC ANHYDRASE

4.1. Cơ chế tác dụng

Carbonic anhydrase là enzyme có mặt nhiều ở các tế bào biểu mô của ống lượn gần (hình 4.1), có tác dụng xúc tác sự khử nước của H2CO3 thành CO2 ở màng tế bào và tái hydrat hóa CO2 thành H2CO3 trong bào tương. Bằng cách ức chế carbonic anhydrase, thuốc này làm giảm tái hấp thu NaHCO3 và gây lợi tiểu. 

Với sự phát triển của các thuốc lợi tiểu mới hơn, các chất ức chế carbonic anhydrase hiện nay hiếm khi được sử dụng làm thuốc lợi tiểu, nhưng chúng vẫn có một số ứng dụng cụ thể sẽ thảo luận dưới đây. Thuốc ức chế carbonic anhydrase điển hình là acetazolamide (biệt dược là Diamox hoặc Acetazolamide).

4.2. Dược động học và dược lực học

Các chất ức chế carbonic anhydrase được hấp thu tốt sau khi uống. Tăng pH nước tiểu do thải HCO3− thể hiện rõ trong vòng 30 phút, tối đa sau 2h và vẫn tồn tại trong 12h sau khi uống liều đầu tiên. Bài tiết của thuốc chủ yếu ở đoạn S2 của ống lượn gần. Do đó, cần phải giảm liều thuốc trong suy thận.

Ức chế hoạt động carbonic anhydrase làm suy giảm đáng kể tái hấp thu HCO3− tại ống lượn gần. Ở liều ức chế tối đa, 85% khả năng tái hấp thu HCO3− tại bề mặt ống lượn gần bị ức chế. Một lượng HCO3− vẫn có thể được hấp thụ tại các vị trí khác của nephron bằng những cơ chế độc lập với carbonic anhydrase, vì vậy, hiệu quả tổng thể của liều acetazolamide tối đa chỉ ức chế khoảng 45% tái hấp thu toàn bộ HCO3 của thận. Tuy nhiên, ức chế anhydrase carbonic gây ra mất HCO3− đáng kể và nhiễm toan chuyển hóa do tăng clo máu (Bảng 4.1). Bởi vì HCO3− giảm trong dịch lọc cầu thận và thực tế là sự thiếu hụt HCO3− dẫn đến sự tái hấp thu NaCl tăng cường bởi phần còn lại của nephron, hiệu quả lợi tiểu của acetazolamide giảm đáng kể sau khi sử dụng vài ngày.

Hiện nay, các ứng dụng lâm sàng chính của acetazolamide liên quan đến sự vận chuyển HCO3− phụ thuộc carbonic anhydrase và chất lỏng tại các vị trí khác ngoài thận. Cơ thể mi của mắt tiết ra HCO3− từ máu vào thủy dịch. Tương tự như vậy, sự hình thành của dịch não tủy bởi đám rối màng nhện liên quan đến bài tiết HCO3−. Các quá trình này làm giảm HCO3− trong máu (ngược lại với quá trình trong ống lượn gần) và chúng bị ức chế tương tự bởi các chất ức chế carbonic anhydrase.

4.3. Chỉ định lâm sàng và liều dùng

a.  Suy tim nặng có nhiễm kiềm chuyển hóa 

Nhiễm kiềm chuyển hóa thường được điều trị bằng cách điều chỉnh nồng độ K+ và thể tích dịch nội mạch. Tuy nhiên, bổ sung dịch nội mạch là chống chỉ định ở bệnh nhân suy tim nặng. Trong những trường hợp này, acetazolamide có thể có ích vì ngoài tác dụng giảm tình trạng nhiễm kiềm, loại thuốc lợi tiểu này còn góp phần giảm tải thể tích. Acetazolamid còn được chỉ định trong điều trị nhiễm kiềm chuyển hóa sau nhiễm toan hô hấp.

Liều dùng: Acetazolamide 250 – 375 mg × 1 lần/24h, phối hợp các thuốc lợi tiểu khác.

b. Bệnh tăng nhãn áp

Việc giảm sự hình thành thủy dịch bằng các chất ức chế carbonic anhydrase làm giảm nhãn áp. Tác dụng này rất có giá trị trong điều trị bệnh tăng nhãn áp ở một số bệnh nhân, làm cho đây trở thành chỉ định phổ biến nhất của các chất ức chế carbonic anhydrase. 

Liều dùng: Acetazolamide 250 mg x 1 – 4 lần/24h

Hiện có những thuốc dùng tại chỗ, làm giảm nhãn áp mà không gây tác động lên thận hoặc toàn thân (dorzolamide, brinzolamide).

c. Kiềm hóa nước tiểu

Acid uric và cystine thường không hòa tan và có thể tạo thành sỏi trong nước tiểu có tính acid. Do đó, trong bệnh cystine niệu, có thể tăng cường khả năng hòa tan của cystine bằng cách tăng pH nước tiểu lên 7-7,5 khi sử dụng các chất ức chế carbonic anhydrase. Trong trường hợp của sỏi do acid uric, pH chỉ cần tăng lên đến 6-6,5 là có tác dụng hoà tan. Khi không được bổ sung HCO3−, những tác dụng này của acetazolamide chỉ kéo dài 2-3 ngày, vì vậy điều trị kéo dài cần có thêm HCO3− đường uống. Các thuốc đã được chứng minh chỉ có hiệu quả hạn chế đối với chỉ định này.

Liều dùng: thường dùng liều tiêm tĩnh mạch 5 mg/kg để có tác dụng lợi tiểu.

d. Bệnh lý cấp tính do thay đổi độ cao

Yếu, chóng mặt, mất ngủ, nhức đầu và buồn nôn có thể xảy ra ở những du khách leo núi khi nhanh chóng lên đến độ cao trên 3000 m. Các triệu chứng thường nhẹ và kéo dài trong vài ngày. Các trường hợp nghiêm trọng hơn, phù phổi tiến triển nhanh hoặc phù não có thể gây đe dọa tính mạng. Bằng cách giảm sự hình thành dịch não tủy và bằng cách giảm độ pH của dịch não tủy và não, acetazolamide có thể làm tăng thông khí và làm giảm các triệu chứng của bệnh do thay đổi độ cao. Việc gây toan nhẹ hệ thần kinh trung ương cũng hữu ích trong điều trị ngừng thở khi ngủ.

Liều dùng: Dự phòng acetazolamide 125 mg x 2 lần/24h trước khi leo độ cao 1 ngày hoặc trong ngày.

Điều trị: Acetazolamide 125 mg x 2 lần/24h

e. Công dụng khác

Các chất ức chế carbonic anhydrase đã được sử dụng làm thuốc bổ trợ trong điều trị động kinh và trong một số dạng của liệt chu kỳ do hạ kali máu. Chúng cũng hữu dụng trong điều trị bệnh nhân bị rò dịch não tủy (do khối u hoặc chấn thương đầu, nhưng thường là vô căn). Bằng cách làm giảm tốc độ hình thành dịch não tủy và áp lực nội sọ, các chất ức chế carbonic anhydrase có thể làm chậm đáng kể tốc độ rò rỉ dịch não tuỷ. Chúng cũng làm tăng bài tiết phosphate trong nước tiểu trong tăng phospho máu nặng. Acetazolamide có thể có vai trò trong điều trị bệnh Meniere, bệnh đái tháo nhạt do thận, tăng áp lực nội sọ vô căn và hội chứng Kleine-Levin (những đợt ngủ nhiều và bất thường nhận thức và hành vi).

Liều dùng : Acetazolamide 4 – 30 mg/kg/24h chia thành 2 – 4 lần.

Bảng 4.5: Những thay đổi của điện giải niệu và pH cơ thể theo đáp ứng với các thuốc lợi tiểu

4.4. Chống chỉ định

Xơ gan: Thuốc ức chế carbonic anhydrase gây kiềm hóa nước tiểu làm giảm bài tiết NH4 (bằng cách chuyển đổi nó thành NH3 và được nhanh chóng tái hấp thu) và có thể làm tăng amoniac máu và gây bệnh não gan ở bệnh nhân xơ gan.

4.5. Tác dụng không mong muốn

Nhiễm toan chuyển hóa do tăng clo máu

Nhiễm toan là kết quả của việc giảm mạn tính kho dự trữ HCO3– trong cơ thể bằng các chất ức chế carbonic anhydrase và giới hạn hiệu quả lợi tiểu của các thuốc này trong 2 hoặc 3 ngày. Không giống như tác dụng lợi tiểu, nhiễm toan kéo dài đến khi thuốc còn được tiếp tục sử dụng.

Sỏi thận

Tăng phosphat và tăng canxi niệu xảy ra trong quá trình bicarbonat hóa nước tiểu. Bài tiết các yếu tố hòa tan qua thận (ví dụ, citrate) cũng có thể suy giảm khi sử dụng thuốc mạn tính. Muối canxi photphat tương đối không hòa tan ở pH kiềm, có nghĩa là tiềm năng hình thành sỏi thận từ những muối này được gia tăng.

Giảm kali máu

Giảm kali máu gây ra do mất kali ở thận. Mất kali có thể xảy ra do tăng Na+ đến ống góp (với HCO3-) sẽ được tái hấp thu một phần, làm tăng điện thế âm trong lòng ống thận và tăng cường bài tiết K+. Hiệu ứng này có thể được chống lại bằng cách sử dụng đồng thời kali clorua uống hoặc thuốc lợi tiểu giữ K+. 

Ngoài gây mất kali, thuốc ức chế carbonic anhydrase có thể dẫn đến mất phospho, và thậm chí giảm phosphate máu gây ra triệu chứng. Do đó, cả kali huyết thanh và phospho huyết thanh nên được theo dõi ở bệnh nhân đang được điều trị mạn tính với các thuốc này.

Tác dụng không mong muốn khác

Buồn ngủ và dị cảm là phổ biến sau khi dùng liều cao acetazolamide. Các thuốc ức chế carbonic anhydrase có thể tích lũy ở bệnh nhân suy thận, dẫn đến độc tính hệ thần kinh. Phản ứng quá mẫn (sốt, phát ban, ức chế tủy xương, và viêm thận kẽ) cũng có thể xảy ra.

5. THUỐC ỨC CHẾ ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI/GLUCOSE (SGLT2)

5.1. Cơ chế tác dụng

Ở người bình thường, ống lượn gần hầu như tái hấp thu tất cả glucose được lọc bởi cầu thận. Khoảng 90% quá trình tái hấp thu glucose xảy ra tại một protein có tên là SGLT2. Đây là một protein ở ống lượn gần cho phép vận chuyển glucose qua màng bào tương cùng với natri. Ức chế kênh vận chuyển này bằng các thuốc hiện tại sẽ dẫn đến bài tiết khoảng 30-50% lượng glucose được lọc. Mặc dù kênh đồng vận natri/glucose của ống lượn gần đã được biết từ lâu nhưng các thuốc ức chế kênh này mới được nghiên cứu và phát triển trong thời gian gần đây. 

Ba thuốc ức chế SGLT2: dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin đã được đưa vào hướng dẫn điều trị mới nhất hiện nay và hiện đang được sử dụng trong lâm sàng. Tuy thuốc ức chế nhóm SGLT2 được xếp vào nhóm thuốc điều trị đái tháo đường nhưng cơ chế tác dụng đồng thời thải đường và thải natri gây lợi tiểu nên gây có tác dụng giảm cân và hạ huyết áp.

5.2. Dược động học và dược lực học

Các chất ức chế SGLT2 được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Thời gian bán thải của dapagliflozin là 10-12h, và tới 70% liều thuốc được bài tiết qua nước tiểu ở dạng 3-O-glucuronide (chỉ khoảng 2% thuốc được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu). Mặc dù nồng độ thuốc cao hơn ở bệnh nhân suy thận nặng, bài tiết glucose nước tiểu cũng sẽ giảm khi bệnh thận mạn tính xấu đi. Liều của canagliflozin được khuyến cáo không vượt quá 100 mg/24h với MLCT ước tính từ 45-59 mL/phút. Thuốc không được khuyên dùng ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh gan tiến triển. Tương tác thuốc cần được cân nhắc khi sử dụng các loại thuốc này. Ví dụ, dùng đồng thời rifampicin làm giảm tác dụng của dapagliflozin khoảng 22%.

5.3. Chỉ định 

Hiện tại, chỉ định của các loại thuốc này là cho bệnh đái tháo đường type 2. Hiện nay thuốc đã được các hiệp Hội tim mạch Mỹ và châu Âu 2018 khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân đái tháo đường có bệnh lý mạch máu xơ vữa nhằm làm giảm các biến cố tim mạch. Các thuốc ức chế SGLT2 sẽ làm giảm HbA1C 0,5-1%, tương tự như các thuốc hạ đường huyết uống khác. 

Các thuốc ức chế SGLT2 có một số tác dụng khác đã được ghi nhận, thuốc gây giảm cân trung bình 3,2 kg so với mức tăng 1,2 kg của glipizide. Một phần trong số này là do tác dụng lợi tiểu, dù tác dụng lợi tiểu của nhóm SGLT2 thường yếu. Các thuốc ức chế SGLT2 cũng gây ra giảm huyết áp tâm thu trung bình 5,1 mmHg, so với mức tăng huyết áp tâm thu khoảng 1 mmHg sau khi bắt đầu uống sitagliptin. 

Trong một nghiên cứu về ipragliflozin là thuốc ức chế SGLT2 được sử dụng tại Nhật cho thấy, ipragliflozin đã làm tăng lượng nước tiểu từ ngày 1 đến ngày 3 và giảm 0,7 kg trọng lượng cơ thể ở ngày thứ ba so với ngày đầu. Cả bài tiết natri và kali nước tiểu tăng khi sử dụng ipragliflozin nhưng nồng độ trong huyết thanh của cả hai chất điện giải này vẫn ổn định. Vì vậy, tác dụng một phần của việc giảm cân là do tác dụng lợi tiểu của thuốc. 

5.4. Chống chỉ định

Thuốc không sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường type 1 hoặc có tình trạng nhiễm toan ceton.

5.5. Tác dụng không mong muốn

Điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 có liên quan đến tỷ lệ hạ đường huyết thấp (3,5% so với 40,8% với glipizide). Có sự gia tăng gấp sáu lần tỷ lệ nhiễm nấm sinh dục ở phụ nữ và nguy cơ nhiễm trùng đường tiết niệu cao hơn một chút (8,8% so với 6,1%). Tất cả các thuốc này đã được chứng minh là không có hoặc ảnh hưởng tối thiểu đến nồng độ điện giải trong huyết thanh.

6. THUỐC LỢI TIỂU GIỮ KALI 

6.1. Cơ chế tác dụng

Thuốc lợi tiểu giữ kali được phân thành hai nhóm: 

Nhóm (1): Đối kháng cạnh tranh với aldosterone tại các thụ thể chuyển hoá muối nước ở ống lượn xa và ống góp gồm spironolactone, eplerenone. 

Nhóm (2): Ức chế hấp thu natri ở màng tế bào biểu mô ống thận gồm amiloride, triamterene.

Cơ chế tác dụng của nhóm đối kháng cạnh tranh aldosterone: Bình thường, thận tái hấp thu natri ở ống lượn xa và ống góp. Việc tái hấp thu này được thực hiện thông qua các thụ thể nhạy cảm với aldosterone và thông qua hoạt hóa bơm natri-kali phụ thuộc ATP. Để đảm bảo cân bằng điện thế, khi natri được tái hấp thu thì kali hoặc hydro được đồng thời tiết vào trong lòng ống lượn xa và ống góp. Spironolactone và eplerenone là chất đối kháng cạnh tranh của aldosterone, do thuốc có công thức gần giống với aldosterone. Do vậy, thuốc sẽ gắn vào các thụ thể chuyển hoá muối nước nhạy cảm với aldosterone, từ đó chúng làm giảm quá trình trao đổi natri với kali và hydro (Hình 4.4).

   Cơ chế tác dụng của nhóm ức chế hấp thu natri: Amiloride và triamterene là các dẫn xuất pteridine. Chúng chặn các kênh natri ở biểu mô lòng ống (kênh ENaC), ức chế kênh trao đổi natri-proton, khiến điện thế trên biểu mô lòng ống giảm và làm giảm sự tiết kali vào trong lòng ống. Với cơ chế này, thuốc tác dụng giữ kali độc lập với hoạt động của aldosterone. Ngoài ra, amiloride cũng giúp giữ lại magie và có lợi ích đặc biệt với tỷ lệ tương đối nhỏ bệnh nhân da đen bị tăng huyết áp mà có nồng độ renin và aldosterone thấp và có khiếm khuyết di truyền trong kênh natri biểu mô (Hình 4.4).

Như vậy, hai cơ chế của các thuốc lợi tiểu giữ kali là đều làm ức chế tái hấp thu natri, giảm bài xuất Kali, do đó nhiều ion natri không được tái hấp thu trong ống góp sẽ kéo theo nước vào làm tăng lợi tiểu, đồng thời giữ lại kali trong máu.

Hoạt động kháng aldosterone cũng phụ thuộc vào nồng độ prostaglandin máu. Các thuốc kháng viêm không steroid ức chế việc sản xuất prostaglandin (để chống viêm, giảm đau), do đó, làm giảm nồng độ prostaglandin máu, làm giảm tác dụng của các thuốc lợi tiểu giữ kali.

Hình 4.4: Kênh vận chuyển ion thông qua màng đỉnh và màng đáy bên của tế bào ống góp. Kênh ENAC vận chuyển Na+ vào trong tế bào và chuyển K+ ra lòng ống. (Nguồn: Bertram G. Katzung (2019). Basic & Clinical Pharmacology 14e).

6.2. Dược động học và dược lực học

Hình 4.5: Cấu tạo hoá học của sprironolactone và amiloride

Spironolactone là một steroid tổng hợp, hoạt động đối kháng với aldosterone là hormone chuyển hoá muối nước. Thuốc được hấp thu qua đường uống (~65%) và gắn với protein (90%). Thuốc có thời gian bán thải ngắn chỉ 1,5h và cần trải qua quá trình chuyển hóa ở gan thành các chất hoạt động. Trong đó, hai chất hiệu quả nhất là 7-thiomethylspirolactone và canrenone; cả hai đều có thời gian bán hủy khoảng 15 -20h và là chất tác động chính tạo ra phần lớn hiệu quả điều trị của spironolactone. Spironolactone vẫn duy trì hiệu quả trong suy thận vì không phụ thuộc vào mức lọc cầu thận. Thuốc gắn kết chặt chẽ và ức chế mạnh các thụ thể của androgen, do đó gây ra các tác dụng không mong muốn trên nam giới như vú to, biểu hiện nữ hóa.

Eplerenone rất giống với spironolactone, tuy nhiên thuốc có tác dụng chọn lọc hơn rất nhiều trên các thụ thể của các hormone chuyển hóa muối nước. Thuốc có ái lực kém hơn vài trăm lần đối với các thụ thể androgen và progesterone khi so sánh với spironolactone, do đó thuốc ít có tác dụng không mong muốn trên nam giới khi dùng kéo dài. Thuốc không phải chuyển hóa thành chất hoạt động tại gan.

Finerenone là một hoạt chất mới được phát hiện của nhóm này, cũng có cơ chế tác động giống spironolactone nhưng tác dụng chọn lọc hơn, gắn kết ít hơn với các thụ thể progesterone và androgen giống như eplerenone. Tuy nhiên, thuốc này có nồng độ tập trung tại mô cơ tim và thận tương đương nhau, còn spironolactone thì tập trung ở thận nhiều hơn trong khi eplerenone có sự tích luỹ thuốc ở thận cao gấp 3 lần so với ở tim. Chính vì tác dụng này, finerenone có thể chứng minh được lợi ích trong việc bảo vệ tim mạch. Finerenone ít gây tăng kali máu so với spironolactone và eplerenone, cơ chế được cho là do nồng độ thuốc tại thận không cao, ngoài ra thuốc làm giảm huyết áp ít hơn so với spironolactone và eplerenone. 

Triamterene và amiloride cũng được hấp thu qua đường uống (~50%). Triamterene có thời gian bán thải (3-6h) và thời gian tác dụng tương đối ngắn. Triamterene chuyển hoá tại gan tạo thành các chất hoạt động và các sản phẩm chuyển hoá, các chất này thải chủ yếu qua đường nước tiểu. Khi có tổn thương ở gan hoặc thận thì đều ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của triamterene do thuốc được chuyển hoá ở gan và chất chuyển hóa sau đó được tiết vào dịch đầu ống thận. Do có thời gian bán thải ngắn nên thuốc được sử dụng nhiều lần trong ngày. Triamterene nên được sử dụng thận trọng khi dùng cùng các chất có nguy cơ độc với thận khác vì thuốc có liên quan đến sự hình thành sỏi thận, viêm thận kẽ và suy thận cấp. 

Amiloride có thời gian bán thải dài hơn nhiều (17-26h) so với triamterene, đạt được trạng thái ổn định trong máu khoảng 2 ngày sau khi dùng. Thuốc được ưu tiên sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan vì nó không cần chuyển hoá qua gan. Tuy nhiên, có sự gia tăng nồng độ và tích lũy nhanh chóng khi dùng trên các bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính. Trong những trường hợp này, cần giảm liều và/hoặc giảm tần suất dùng thuốc để tránh nguy cơ tăng kali máu.

6.3. Chỉ định

Tăng huyết áp. Các thuốc lợi tiểu giữ kali có tác dụng  lợi tiểu tương đối yếu, chúng thường xuyên được sử dụng kết hợp với các thuốc lợi tiểu khác như lợi tiểu quai, thiazide. Trừ các trường hợp có tình trạng giữ muối nước hoặc một số điều kiện di truyền hiếm gặp, thì vai trò chính của thuốc lợi tiểu giữ kali trong điều trị tăng huyết áp thông thường là bù đắp lượng kali và magie bị mất gây ra bởi thiazide hoặc lợi tiểu quai. 

Eplerenone được chỉ định cho những bệnh nhân tăng huyết áp kèm phì đại thất trái, eplerenone hiệu quả như enalapril (40 mg/24h) trong việc giảm phì đại thất trái cũng như hạ huyết áp. Tuy nhiên, các trường hợp tăng huyết áp có tăng aldosterone nguyên phát thì eplerenone (100-300 mg/24h) chỉ có hiệu quả bằng một nửa spironolactone (75-225 mg/24h) trong việc hạ huyết áp.

Thuốc chẹn thụ thể aldosterone được khuyến cáo sử dụng thêm vào các trường hợp tăng huyết áp kháng trị, tuy không có quá nhiều nghiên cứu lớn về vấn đề này.  Một phân tích gộp của năm thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy spironolactone < 50 mg giảm HA tâm thu/tâm trương tương ứng là 20/7 mmHg và liều > 50 mg không làm giảm thêm HA. Hiện nay, các khuyến cáo điều trị THA của Mỹ và châu Âu cũng như của Hội Tim Mạch Việt Nam, thuốc lợi tiểu kháng aldosterone được đưa vào sử dụng kết hợp với các thuốc điều trị tăng huyết áp quy ước trong các trường hợp tăng huyết áp kháng trị, khó kiểm soát huyết áp bằng các thuốc điều trị thông thường.

Suy tim

Các thuốc đối kháng aldosterone đã được chứng minh có tác dụng bảo vệ tim mạch trên bệnh nhân suy tim có chức năng tâm thu thất trái giảm. Nghiên cứu RALES là một nghiên cứu lớn thực hiện trên 1.663 bệnh nhân có chức năng tâm thu thất trái giảm (EF <35%) kèm phân độ NYHA III- IV. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên ra hai nhóm, nhóm placebo và nhóm điều trị thêm spironolactone 25-50 mg/24h so với điều trị quy ước. Nhóm sử dụng spironolactone giảm 30% tỷ lệ tử vong, giảm 35% tỷ lệ nhập viện do suy tim trong vòng 2 năm điều trị. 

Nghiên cứu EMPHASIS-HF thực hiện trên bệnh nhân suy tim tâm thu có triệu chứng cơ năng nhẹ, được điều trị bằng eplerenone với liều tăng tới 50 mg/24h, giúp giảm 27% tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim giảm 42%. Kết quả đạt được trung bình sau 21 tháng điều trị. 

Nghiên cứu EPHESUS được thực hiện trên 6.632 bệnh nhân vào ngày 3-14 sau nhồi máu cơ tim cấp, có chức năng tâm thu thất trái giảm 40% kèm suy tim hoặc đái tháo đường. Bệnh nhân được phân phối ngẫu nhiên, nhóm placebo và nhóm eplerenone 25-50 mg/24h kèm với điều trị quy ước, bao gồm ức chế men chuyển (87%) và chẹn beta (75%). Nhóm có eplerenone giảm tử vong 15%. Chính về những bằng chứng mạnh mẽ trong việc bảo vệ chức năng tim mạch, thuốc kháng aldosterone đã được đưa vào tất cả các khuyến cáo của Hội Tim Mạch châu Âu 2016, Hội Tim Mạch Mỹ 2017 và Hội Tim Mạch Việt Nam hiện nay trong điều trị suy tim có chức năng tâm thu thất trái giảm EF 35% (khuyến cáo I-A). Tuy nhiên, những lợi ích này hầu như không xuất hiện ở bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu bảo tồn.

Hội chứng Liddle 

Đây là một bệnh lý rối loạn hiếm gặp, di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường, bệnh gây ra tăng hoạt động các kênh natri ở ống góp, do đó dẫn đến hiện tượng tăng hấp thu natri và tăng đào thải kali. Trên lâm sàng, bệnh được đặc trưng bởi tăng huyết áp nặng, hạ kali máu, hạ đường huyết, điều trị đáp ứng tốt bằng amiloride hoặc triamterene. Sử dụng thuốc đối kháng hormone chuyển hoá muối nước (spironolactone, eplerenone) trong trường hợp này là không hiệu quả. Amiloride cũng chứng tỏ có lợi ích trong nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân đái tháo nhạt do lithium.

Cường aldosterone

Thuốc lợi tiểu giữ kali rất có hiệu quả trong các trường hợp thừa muối nước hoặc cường aldosterone tiên phát do tăng tiết aldosterone ( hội chứng Conn, tuyến thượng thận lạc chỗ).

Các trường hợp cường aldosterone thứ phát gây ra do suy tim, xơ gan, bệnh thận cũng được điều trị đáp ứng tốt bằng các thuốc lợi tiểu kháng aldosterone. Ngoài ra, việc sử dụng các thuốc lợi tiểu quai hoặc thiazide có thể gây ra hoặc làm tăng nặng lên tình trạng mất dịch và có thể gây ra cường aldosterone thứ phát ở một số trường hợp. Hiện tượng tăng tiết hormone muối nước và tăng thải natri ở ống lượn xa của thận cũng đồng nghĩa với việc tăng đào thải kali. Vì vậy, sử dụng các thuốc lợi tiểu giữ kali trong các trường hợp này là rất có ý nghĩa. Tuy nhiên, sử dụng các thuốc này ở các bệnh nhân suy tim, suy thận thường dùng liều thấp và được theo dõi chặt chẽ, còn trường hợp xơ gan thường dùng liều cao (> 50 mg/24h).

6.4. Chống chỉ định

Thuốc lợi tiểu giữ kali có thể làm cho tình trạng tăng kali máu nặng, thậm chí dẫn đến tử vong ở những nhóm đối tượng nhạy cảm. Nhóm bệnh nhân bị suy thận mạn tính thường dễ bị tổn thương và thường không  dùng thuốc này do có nguy cơ gây tăng kali máu nặng.

Ở bệnh nhân có dùng phối hợp với các thuốc làm ảnh hưởng hoặc ức chế hệ renin-angiotensin như thuốc chẹn β, thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể làm tăng nguy cơ bị kali máu cao, cần thận trọng khi dùng và theo dõi sát điện giải đồ.

Bệnh nhân có bệnh gan thường suy giảm quá trình chuyển hoá tại gan khi dùng spironolactone và triamterene, do đó chú ý tăng liều cho phù hợp.

Các thuốc hoặc các chất ức chế mạnh CYP3A4 như erythromycin, fluconazole, diltiazem, nước nho ép có thể làm gia tăng đáng kể nồng độ eplerenone trong máu, do đó cần giảm liều và thận trọng khi phối hợp các thuốc này. Tuy nhiên, các thuốc này không ảnh hưởng tới chuyển hoá spironolactone. 

Dùng cùng thuốc chống viêm giảm đau không steroid có thể làm giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu giữ kali.

6.5. Liều dùng

Các chất chuyển hóa của spironolactone có thời gian bán thải đủ dài – đủ để cho phép dùng spironolactone một lần mỗi ngày. Do cần có thời gian phải tích lũy các chất chuyển hóa ở dạng hoạt động nên spironolactone thường khởi phát chậm, mất tới 48h trước khi đạt hiệu quả tối đa. Liều dùng thông thường là bắt đầu với 12,5 mg/24h, tăng đến liều 50 mg/24h. Các tác dụng không mong muốn như phì đại tuyến vú và tăng kali máu liên quan đến liều dùng và thường ở liều trên 50 mg/24h, liều này hay được dùng cho bệnh nhân xơ gan có cổ trướng. 

Hiện nay, tại Việt Nam, các thuốc kháng aldosterone có biệt dược là Aldactone, Verospirone đường uống liều 25-50 mg. Thuốc có dạng phối hợp với furosemide và spironolactone là Spiromide 20/50 (20 mg furosemide, 50 mg spironolactone) và Spiromide 40/50 (40 mg furosemide, 50 mg spironolactone)… 

Eplerenone có tác dụng kéo dài một cách tự nhiên và có thể được dùng một lần mỗi ngày, liều thường là 25-100 mg. 

Triamterene nên được dùng nhiều lần mỗi ngày là tốt nhất, nhưng vì nó hiếm khi được chỉ định đơn độc (hay được sử dụng kết hợp với hydrochlorothiazide dạng viên phối hợp liều cố định), thường được sử dụng một lần mỗi ngày. Việc sử dụng liều thiazide thấp hơn làm cho nguy cơ rối loạn điện giải ít hơn, dẫn đến việc sử dụng triamterene với liều tổng gộp thấp hơn. 

Amiloride có thể được dùng một lần hoặc hai lần mỗi ngày do thời gian bán hủy dài. Amiloride cũng thường được sử dụng kết hợp với hydrochlorothiazide ở liều cố định.

6.6. Tác dụng không mong muốn

Tăng kali máu: Một số tác dụng không mong muốn đã được biết khi dùng thuốc lợi tiểu trong đó có liên quan đến các rối loạn điện giải là tăng kali máu. Tác động bất lợi này có thể giảm bớt được bằng cách sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và đảm bảo theo dõi bệnh nhân thường xuyên. Cần chú trọng hơn ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi trong khi điều trị đồng thời với thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể, hoặc ở người đang được điều trị các thuốc gây độc thận.

Tăng chuyển hoá acid: Do cơ chế của các thuốc lợi tiểu giữ kali ức chế song song việc bài tiết K+ và H+ nên có thể gây ra tình trạng nhiễm toan tại ống thận.

Tác dụng không mong muốn trên nam giới: phì đại tuyến vú, giảm ham muốn tình dục. Các steroid tổng hợp có thể gây ra các bất thường nội tiết do tác động lên các thụ thể nhạy cảm với steroid. Chứng vú to do phì đại tuyến vú, giảm ham muốn tình dục và hiếm gặp hơn là phì đại lành tính tuyến tiền liệt đều đã được báo cáo khi sử dụng spironolactone. Các tác dụng không mong muốn này ít gặp hơn ở eplerenone, cơ chế là do thuốc tác động chọn lọc lên các thụ thể chuyển hoá muối nước và ít tác động hơn lên các thụ thể androgen và progesterone.

Suy thận cấp: Dùng triamterene cùng thuốc chống viêm không steroid là indomethacin có thể gây nên tình trạng suy thận cấp. Tuy nhiên, không ghi nhận tình trạng này trên các thuốc lợi tiểu giữ kali khác.

Sỏi thận: Triamterene có thể gây lắng đọng canxi và gây ra sỏi thận.

7. THUỐC LỢI TIỂU THẢI NƯỚC 

7.1. Thuốc lợi tiểu thẩm thấu

Ống lượn gần và đoạn lên của quai Henle có thể cho nước thấm tự do. Do đó, những chất có tính thẩm thấu được lọc ở cầu thận nhưng không được tái hấp thu có thể kéo nước vào trong ống thận và gây ra lợi tiểu. Những chất này được sử dụng để giảm áp lực nội sọ đồng thời thúc đẩy quá trình đào thải tình trạng nhiễm độc ở thận. Một thuốc lợi tiểu thẩm thấu điển hình hay được sử dụng trong lâm sàng là manitol. Đường không được sử dụng để gây lợi tiểu, tuy nhiên ở những bệnh nhân có đường huyết quá cao có thể gây ra tình trạng lợi tiểu thẩm thấu do xuất hiện đường trong nước tiểu.

a. Dược động học và dược lực học

Manitol dùng đường uống thì được hấp thu rất kém ở ống tiêu hoá, khi đó thuốc sẽ gây tiêu chảy chứ không gây lợi tiểu. Manitol được dùng đường tiêm tĩnh mạch. Thuốc không được chuyển hoá và thải trừ qua thận trong 30-60 phút và hầu như không được tái hấp thu cũng như không được đào thải thêm tại ống thận. Thuốc cần được sử dụng thận trọng ở các bệnh nhân suy thận, ngay từ mức độ nhẹ. 

Manitol tác dụng chủ yếu lên ống lượng gần và đoạn lên của quai Henle, gây tăng áp lực thẩm thấu kéo nước ngược lại bị kéo vào lòng ống thận và dẫn đến tăng thể tích nước tiểu. Sự gia tăng dòng chảy nước tiểu làm giảm tái hấp thu Na+ và cả nước. Tuy nhiên, sự mất natri thường ít hơn so với mất nước nên đôi khi có thể gây tăng natri máu.  

b. Chỉ định và liều dùng

Giảm áp lực nội sọ và giảm nhãn áp

Thuốc lợi tiểu thẩm thấu làm nước đi ra khỏi tế bào và giảm thể tích nước trong tế bào. Do vậy, thuốc có được sử dụng làm giảm áp lực nội sọ trong các trường hợp tai biến mạch máu não hoặc sử dụng để giảm nhãn áp trước các thủ thuật về mắt.  

Liều dùng 1-2 g/kg manitol tiêm tĩnh mạch. Áp lực nội sọ thường giảm sau 60-90 phút và cần được theo dõi chặt chẽ. 

Thuốc cũng được sử dụng trong lọc máu. Tại thời điểm áp lực thẩm thấu máu giảm nhanh khi mới lọc máu có thể gây ra triệu chứng, các bác sĩ thận tiết niệu thường sử dụng manitol để phòng các triệu chứng này khi mới lọc máu cho bệnh nhân. Tuy nhiên các bằng chứng nghiên cứu trong vấn đề này vẫn còn hạn chế.

c. Chống chỉ định và thận trọng

Suy tim

Manitol chống chỉ định cho các trường hợp suy tim do làm tăng thể tích máu một cách đột ngột có thể gây suy tim cấp, phù phổi cấp.

Ứ dịch ngoài khoảng kẽ

Manitol rất nhanh chóng kéo dịch từ trong tế bào ra ngoài khoảng kẽ , do đó, trước khi có tác dụng lợi tiểu thì thuốc gây ra tình trạng ứ dịch ngoài tế bào và tăng natri máu. Điều này có thể  dẫn đến tình trạng suy tim và phù phổi cấp. Ngoài ra, các tác dụng không mong muốn khác như đau đầu, buồn nôn, nôn thường hay gặp hơn khi sử dụng nhóm thuốc này.

Mất nước, tăng kali máu

Sử dụng quá liều manitol có thể dẫn đến tình trạng mất nước nghiêm trọng, tăng natri trong tế bào. Khi nước bị kéo ra ngoài tế bào, nồng độ K+ trong tế bào tăng cao, dẫn đến phá huỷ tế bào và tăng kali máu. Các biến chứng này có thể phòng tránh được bằng cách theo dõi chặt chẽ điện giải đồ và cân bằng dịch vào ra. 

Hạ natri máu

Ở các bệnh nhân suy thận nặng, nếu sử dụng manitol thì thuốc sẽ không được thải trừ qua thận và sẽ tồn tại trong máu. Do đó, sẽ gây ra tình trạng kéo nước ra khỏi tế bào vào trong lòng mạch máu dẫn đến tình trạng hạ natri máu nhưng lại không giảm áp lực thẩm thấu máu.

Suy thận cấp

Có khoảng 6-7% các trường hợp sử dụng manitol bị suy thận cấp đã được báo cáo. Nguyên nhân được cho là do sự gia tăng quá cao áp lực thẩm thấu máu dẫn đến tổn thương thận.

7.2. Thuốc lợi tiểu đối kháng thụ thể vasopressin (nhóm vaptan)

a. Cơ chế tác dụng

Ở bệnh nhân suy tim sung huyết, có tình trạng giảm cung lượng tim và huyết áp hệ thống, dẫn đến giảm áp lực tưới máu tại receptor nhận cảm áp lực ở xoang cảnh và tiểu động mạch đến cầu thận. Điều này gây tăng tiết những “hormone giảm thể tích” như renin, angiotensin II, arginine vasopressin (AVP) và norepinephrine. Những thay đổi hormone thần kinh này hạn chế bài tiết muối nước một cách không hợp lý dẫn đến thừa thể tích và hạ natri máu do pha loãng.

Arginine vasopressin hoạt động thông qua receptor V1 và V2 có tác dụng điều hòa trương lực mạch máu (V1) và giữ dịch (V2). Có ba loại thụ thể:

Thụ thể V1A tìm thấy ở cơ trơn mạch máu và cơ tim gây co mạch và phì đại cơ tim, ở tiểu cầu và tế bào gan giúp điều hòa sự ngưng tập tiểu cầu và chuyển hóa glycogen.

Thụ thể V1B tìm thấy ở thùy trước tuyến yên và liên quan với quá trình tiết adrenocorticotropic hormone (ACTH) và b-endorphin. Ngoài ra, những thụ thể nhóm V1 này còn liên quan tới quá trình điều hòa đường huyết.

Thụ thể V2 được tìm thấy ở ống góp của thận và làm tái hấp thu nước tự do làm tăng tích tụ nước. Thụ thể V2 chủ yếu gây ra tình trạng hạ natri máu ở bệnh nhân suy tim. Vai trò trung tâm của AVP trong hạ natri được chú ý đến khi sử dụng các thuốc đối kháng thụ thể AVP. Các thuốc này có tác dụng đối kháng receptor AVP-2 tại thận, làm tăng đào thải nước nhưng không thải natri, do đó giúp điều chỉnh lại tình trạng hạ natri máu. Một số thuốc trong nhóm này: tolvaptan, conivaptan, satavaptan và lixivaptan… nên còn được gọi là các thuốc nhóm vaptan. Qua các thí nghiệm, nhóm thuốc này có tác dụng ức chế aquaporin-2, kênh vận chuyển nước nhạy cảm arginine vasopressin có ở đỉnh của các tế bào ống góp thận (Hình 4.6).

Hình 4.6: Cơ chế tác dụng của thuốc lợi tiểu thải nước (“vaptans”).  Vasopressin-2 có tác động thúc đẩy quá trình tổng hợp và vận chuyển aquaporin (AQP) đến đỉnh của các tế bào ống góp. Aquaporin là kênh vận chuyển nước qua màng tại đỉnh của tế bào ống góp thận được điều hòa bởi vasopressin. Các vaptans gây lợi tiểu thông qua ức chế thụ thể vasopressin-2 nên làm giảm các kênh aquaporin, do đó làm giảm vận chuyển nước từ lòng ống góp, gây lợi tiểu  AQP, Aquaporin. (Nguồn: Lionel H. Opie, Bernard J. Gersh (2013). Drugs for the Heart 8e)

b. Dược động học

Thời gian bán huỷ của conivaptan là 5-10h, trong khi tolvaptan có thời gian bán hủy dài hơn, từ 12-24h. Do vậy khi sử dụng tolvaptan thì chỉ cần sử dụng một lần trong ngày trong khi conivaptan thường sử dụng 2 lần trong ngày. Khi dùng tolvaptan thì tác dụng lợi tiểu và tăng natri máu xuất hiện trong vòng 2-4h sau dùng thuốc. Đỉnh tác dụng tăng khoảng 6 mEq và tăng khoảng 9 ml/phút tỷ lệ bài xuất nước tiểu đạt được trong vòng 4-8h sau uống thuốc. Khoảng 60% đỉnh tác dụng trên natri huyết thanh được duy trì liên tục 24h sau uống thuốc, nhưng tỷ lệ bài xuất nước tiểu ở thời điểm này thì không được nâng lên nữa. Các liều cao hơn 60 mg không làm tăng thêm tác dụng lợi tiểu hay tăng natri huyết thanh. Tác dụng của tolvaptan trong các khoảng liều khuyến cáo là 15-60 mg dùng ngày một lần để tăng lợi tiểu và tăng nồng độ natri máu.

c. Chỉ định và liều dùng

Đái tháo nhạt

Tolvaptan 15 – 60 mg/24h có thể dùng trong bệnh SIADH. Ưu điểm của tolvaptan là không cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Không giống như tolvaptan, conivaptan được tiêm tĩnh mạch và không phù hợp để sử dụng lâu dài trên các bệnh nhân ngoại trú.

Conivaptan là một chất đối kháng thụ thể kết hợp V1/V2 hiện đã được phê duyệt và có sẵn ở Hoa Kỳ để dùng đường tĩnh mạch trong điều trị hạ natri máu thể tích bình thường hoặc tăng thể tích ở bệnh nhân nhập viện (liều bolus 20 mg tiêm tĩnh mạch trong 30 phút, sau đó 20-40 mg truyền liên tục trong 24h; lên đến 40 mg để điều chỉnh hạ natri máu; truyền tối đa 3 ngày sau đó, tổng thời gian không quá 4 ngày). Trong 74 bệnh nhân hạ natri máu, liều uống (20-40 mg hai lần mỗi ngày) tăng natri huyết thanh lần lượt bằng 3 và 4,8 mEq/L (đã hiệu chỉnh theo giả dược) .

Suy tim quá tải thể tích kèm hạ natri máu

Tolvaptan, dùng cho bệnh nhân nhập viện với tình trạng suy tim mất bù, giúp giảm trọng lượng cơ thể, giúp tăng lượng nước tiểu và tăng natri huyết thanh khoảng 4 mEq/L từ khoảng 138 mEq/L.Theo khuyến cáo của Hội Tim Mạch châu Âu ESC 2016, tolvaptan được dùng cho bệnh nhân suy tim kèm hạ natri máu.

Trong thử nghiệm EVEREST ​​với 30 mg tolvaptan mỗi ngày được lựa chọn cho bệnh nhân suy tim trong trung bình 9,9 tháng có hiệu quả giảm trọng lượng cơ thể, giảm sung huyết và tăng natri huyết thanh.

Lixivaptan, cũng là một chất đối kháng V2 đường uống, làm tăng lượng nước tự do trong nước tiểu trong suy tim mạn tính mà không kích thích hệ thống renin-angiotensin với liều duy nhất 30-400 mg. Các nghiên cứu xa hơn đang được tiến hành.

Bệnh thận đa nang 

Sự phát triển các nang thận trong bệnh thận đa nang được cho thông qua cơ chế AMP vòng. Vasopressin là yếu tố chính hoạt hóa việc sản xuất AMP vòng ở thận. Có giả thuyết cho rằng, ức chế thụ thể V2 ở thận có thể làm chậm quá trình tiến triển suy thận ở các bệnh nhân thận đa nang.

Trong một nghiên cứu lớn, đa trung tâm, theo dõi dọc, tolvaptan có thể làm giảm kích thước thận, làm chậm quá trình tiến triển suy thận trong 3 năm theo dõi. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, nhóm bệnh nhân sử dụng tolvaptan có tỷ lệ 9% bị tăng men gan so với 2% ở nhóm chứng. Điều này đã khiến phải dừng thuốc ở một số bệnh nhân. 

d. Chống chỉ định

• Cần tăng khẩn cấp natri huyết thanh để phòng ngừa và điều trị các triệu chứng về thần kinh.
• Bệnh nhân không có khả năng có cảm giác khát hoặc không có đáp ứng thích hợp với khát.
• Hạ natri máu giảm thể tích.
• Dùng đồng thời với các chất ức chế CYP 3A mạnh như kháng sinh nhóm macrolid hoặc thuốc kháng nấm nhóm azol
• Bệnh nhân bí tiểu.

e. Thận trọng 

• Hạn chế sử dụng quá 30 ngày để tránh tổn thương gan. Tránh sử dụng ở bệnh nhân đang mắc bệnh gan tiềm ẩn, bao gồm cả xơ gan, bởi vì khả năng phục hồi sau tổn thương gan có thể bị suy giảm.
• Không khuyến cáo việc sử dụng đồng thời với dung dịch muối ưu trương.
• Không khuyến cáo dùng thuốc này cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10 mL/phút

f. Các ứng dụng trong điều trị suy tim

Trên bệnh nhân suy tim sung huyết có tình trạng tăng nồng độ AVP dẫn đến thừa dịch và hạ natri máu do pha loãng, việc dùng đồng thời lợi tiểu quá mức còn làm nặng thêm tình trạng hạ natri máu. Tình trạng hạ natri máu là yếu tố dự đoán độc lập tình trạng tăng biến cố và tỷ lệ tử vong. Tần suất hạ natri máu ở bệnh nhân suy tim cấp dao động từ 8-28%. Nghiên cứu chỉ ra rằng ở bệnh nhân nhập viện với suy tim cấp, hạ natri có liên quan độc lập với tỷ lệ sống còn ngắn hạn và dài hạn thấp, thời gian nằm viện dài và tăng tỷ lệ tái nhập viện. Do đó, khi điều trị suy tim sung huyết kèm hạ natri máu các thuốc lợi tiểu kháng vasopressin là một lựa chọn hữu hiệu.

Nghiên cứu ACTIV trên 319 bệnh nhân suy tim tâm thu được sử dụng tolvaptan có giảm rõ rệt khối lượng cơ thể trong 24h mà không làm thay đổi nhịp tim, huyết áp, không tăng tỷ lệ ”hạ kali máu’’ và không làm xấu đi chức năng thận. Phân tích ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thận hoặc xung huyết nặng còn ghi nhận giảm tỷ lệ tử vong trong 60 ngày khi dùng tolvaptan.

Nghiên cứu lớn hơn về tolvaptan là Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST) được tiến hành ở 4.133 bệnh nhân suy tim tâm thu nội trú. Nghiên cứu ghi nhận có mức giảm rõ rệt trọng lượng cơ thể 7 ngày sau xuất viện. Trong quá trình theo dõi trung bình 9,9 tháng, nồng độ natri được nâng lên rõ rệt ở những bệnh nhân hạ natri máu. Dù vậy, tolvaptan không làm giảm tỷ lệ tử vong dài hạn hay tử vong do suy tim. Một phân tích dưới nhóm mới đây về bệnh nhân suy tim có hạ natri máu lấy từ nghiên cứu EVEREST (n = 475) ghi nhận rằng tolvaptan có liên quan với tình trạng natri ổn định hơn, giảm cân nhiều hơn và giảm khó thở lúc xuất viện,  riêng nhóm bệnh nhân có hạ natri máu nhiều (< 130 mEq/L) thuốc giúp giảm tỷ lệ tử vong sau xuất viện nhất là khi dùng sớm.

8. MỘT SỐ LƯU Ý KHI DÙNG THUỐC LỢI TIỂU 

a. Tiểu quá mức

Trong quá trình điều trị tình trạng ứ dịch, việc dùng lợi tiểu là phổ biến, đôi khi có thể sử dụng lợi tiểu quá mức làm giảm thể tích nội mạch và giảm đổ đầy tâm thất dẫn đến giảm cung lượng tim và tưới máu mô trở nên kém hiệu quả. Hệ Renin – angiotensin và hệ thống thần kinh giao cảm được tiếp tục kích hoạt tiếp tục gây ra vòng xoắn bệnh lý. Lợi tiểu quá mức thường gặp nhất khi thuốc lợi tiểu được sử dụng thường xuyên, liên tục và ít chỉnh liều. Trên lâm sàng sẽ gặp các triệu chứng như mệt mỏi và cảm giác kiệt sức. Tiểu quá mức cũng thường thấy khi sử dụng kết hợp thuốc lợi tiểu thiazide với thuốc lợi tiểu quai để tạo tác động hiệp lực thông qua việc phong tỏa tuần tự nephron. Mặc dù sự kết hợp lợi tiểu này có thể giúp cải thiện tình trạng kháng lợi tiểu quai, nó cũng có thể gây ra việc đi tiểu quá mức dẫn đến hạ kali máu, hạ natri máu, hạ huyết áp do giảm thể tích và suy thận cấp. Nhiều tác giả cho rằng cần có “các thử nghiệm lâm sàng lớn để áp dụng cho liệu pháp điều trị phổ biến này.”

Các tình huống lâm sàng trong đó việc lợi tiểu quá mức có thể xảy ra bao gồm:

(1) Bệnh nhân bị suy tim mạn tính nhẹ được điều trị bằng các thuốc lợi tiểu mạnh. 

(2) Bệnh nhân cần áp lực đổ đầy cao, đặc biệt là những bệnh nhân với tình trạng sinh lý bệnh học “hạn chế” như trong bệnh cơ tim hạn chế, bệnh cơ tim phì đại, hoặc viêm màng ngoài tim co thắt.

(3) Bệnh nhân NMCT cấp giai đoạn đầu, khi việc đi tiểu quá mức do thuốc lợi tiểu tiêm tĩnh mạch có thể gây ra một phản ứng tăng áp thường phản ứng này sẽ đáp ứng với các thuốc ức chế men chuyển. Trong trường hợp này, nên làm một test truyền dịch với dung dịch muối đẳng trương hoặc dung dịch keo và theo dõi cẩn thận trong khi đánh giá tình trạng tim mạch của bệnh nhân. Nếu sau test truyền dịch thấy nhịp tim giảm xuống, chức năng thận cải thiện và HA ổn định có nghĩa là bệnh nhân đang được dùng lợi tiểu quá mức gây nên tình trạng thiếu dịch, giảm áp lực đổ đầy tâm thất. Khi đó cần dừng lợi tiểu, đánh giá lại điện giải, cân bằng dịch vào ra của bệnh nhân.

b. Hạ natri máu

Hạ natri máu thường không có triệu chứng nhưng cần theo dõi nồng độ natri máu đồng thời bệnh nhân nên tránh uống quá nhiều nước khi đang dùng thuốc lợi tiểu. Lợi tiểu thiazide thường liên quan đến hạ natri máu nhiều hơn lợi tiểu quai nhưng cả hai đều có khả năng gây hạ natri máu. Hạ natri máu do lợi tiểu thiazide thường biểu hiện trong 2 tuần đầu điều trị, trong khi lợi tiểu quai có thể xảy ra sau một thời gian dài hơn. 

Các yếu tố nguy cơ hạ natri máu do lợi tiểu bao gồm tuổi cao, giới tính nữ, chứng khát nhiều tâm sinh (polydipsia) và sử dụng cùng các thuốc chống trầm cảm (đặc biệt là thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin).

Hạ natri máu có thể xảy ra ở bệnh nhân bị suy tim sung huyết mức độ nặng và ở một số bệnh nhân lớn tuổi giữ một lượng lớn nước mặc dù tổng lượng natri trong cơ thể tăng lên do suy tim. Giữ nước chiếm ưu thế là do (1) sự tăng tiết ADH trong suy tim và (2) tăng hoạt động của angiotensin-II. Tình trạng suy tim quá tải thể tích kèm hạ natri là những trường hợp khá khó khăn trong điều trị. Thuốc lợi tiểu thải nước, nhất là các vaptans là tác nhân mới giúp khắc phục hạ natri máu kèm suy tim ứ dịch. 

c. Hạ kali máu

Hạ kali máu vẫn là một trong những biến chứng thường gặp khi điều trị lợi tiểu. Thuốc lợi tiểu thiazide và lợi tiểu quai làm đào thải kali, magie và mức độ đào thải liên quan đến liều dùng. Có thể dự đoán mức giảm kali trung bình là 0,2-0,4 mEq/L với liều dùng cơ bản khi dùng đơn trị liệu. Trong nghiên cứu ALLHAT, nồng độ kali trung bình ở bệnh nhân điều trị bằng chlorthalidone (12,5-25 mg/24h) trong bốn năm giảm từ 4,3 mEq/L – 4,1 mEq/L. 

Sử dụng kết hợp với thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể có thể làm giảm tình trạng hạ kali máu của lợi tiểu thiazide. Nếu hạ kali máu thường xuyên xảy ra, có thể sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc bổ sung kali đường uống. Thuốc lợi tiểu giữ kali được ưa dùng hơn vì chúng còn có tác dụng điều chỉnh thêm tình trạng giảm magie, nồng độ magie cần được giữ ở mức bình thường thì tình trạng hạ kali máu mới có thể được khắc phục hiệu quả.

  Trong tăng huyết áp, có thể sử dụng thiazide liều thấp với thuốc giữ kali: amiloride, triamterene, spironolactone hoặc eplerenone. Trong bệnh suy tim, bổ sung kali uống có thể gây tác dụng không mong muốn đường tiêu hoá, do đó, sự kết hợp của một lợi tiểu quai hoặc thiazide liều thấp cộng với lợi tiểu giữ kali là hợp lý. Dùng cùng với thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể cũng làm giảm nguy cơ hạ kali máu do tác dụng kháng aldosterone. Đối với suy tim nhẹ đến trung bình có giữ nước, sự kết hợp giữa thuốc lợi tiểu cộng với thuốc ức chế men chuyển là liệu pháp điều trị tiêu chuẩn.

9. KHÁNG LỢI TIỂU VÀ XỬ TRÍ

Kháng thuốc lợi tiểu là tình trạng đáp ứng giảm dần với thuốc lợi tiểu, đây là một vấn đề lâm sàng có thể ảnh hưởng đến một quá trình điều trị của bệnh nhân và kéo dài thời gian nằm viện. Tầm quan trọng của kháng lợi tiểu được chứng minh rõ hơn bởi nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh phản ứng lợi tiểu như là một yếu tố dự báo, có giá trị tiên lượng độc lập tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh suy tim nặng hơn.

9.1. Dịch tễ

• Gặp khoảng 20-30% bệnh nhân suy tim.
• Các yếu tố nguy cơ: huyết áp thấp, tăng urê máu, suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ và đái tháo đường…
• Là yếu tố dự báo độc lập gia tăng tử vong trong giai đoạn nhập viện và sớm sau khi xuất viện, tăng tỷ lệ tái nhập viện do suy tim mất bù.

9.2. Cơ chế kháng lợi tiểu quai

Kháng lợi tiểu do giảm nồng độ thuốc lợi tiểu tại vị trí tác động ở thận, nguyên nhân do:

• Phù nề thành ruột dẫn đến giảm sự hấp thu thuốc vào tuần hoàn cơ thể làm chậm đạt được nồng độ đỉnh.
• Suy thận: Thuốc lợi tiểu quai có liên kết cao với albumin huyết tương, các acid hữu cơ như urê máu có thể tích tụ và cạnh tranh với thuốc lợi tiểu quai. Điều này, kết hợp với tưới máu thận kém, dẫn đến giảm nồng độ thuốc lợi tiểu tại thận. 
• Ở những bệnh nhân có nồng độ albumin huyết tương thấp, thuốc lợi tiểu quai cũng bị giảm tác dụng. Hơn nữa thay đổi nồng độ natri máu khi dùng thuốc lợi tiểu quai cũng góp phần làm cho thuốc giảm hiệu quả điều trị khi dùng kéo dài.
• Sự hoạt hoá hệ thống hormone thần kinh: hệ renin-angiotensin-aldosterone tăng giữ natri làm giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu.
• Cơ chế đáp ứng bù trừ tại ống thận với các thuốc lợi tiểu: dùng lợi tiểu kéo dài làm kích thích tăng sinh và phì đại các tế bào biểu mô ống thận, tăng hoạt động của các men Na+K+ATPase, do đó tăng giữ muối và nước.

Kháng lợi tiểu do các nguyên nhân khác: bảng 4.6 

Bảng 4.6: Một số nguyên nhân gây kháng thuốc lợi tiểu trong điều trị suy tim

Hình 4.7: Cơ chế kháng lợi tiểu. Kháng lợi tiểu có một số nguyên nhân bao gồm giảm lưu lượng máu thận và sự kích thích của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone. Theo giả thuyết, tăng aldosterone (aldo) có thể thúc đẩy phì đại ở ống lượn xa để tái hấp thu lượng natri lớn hơn. NSAID: thuốc chống viêm không steroid. (Nguồn: Lionel H. Opie, Bernard J. Gersh (2013). Drugs for the Heart 8e).

9.3. Chiến lược để vượt qua tình trạng kháng lợi tiểu

Tiếp cận ban đầu cho một bệnh nhân có tình trạng kháng lợi tiểu là loại trừ sự không tuân thủ điều trị lợi tiểu và chế độ ăn hạn chế natri. Các thuốc có thể góp phần vào việc kháng thuốc, chẳng hạn như thuốc chống viêm không steroid nên ngừng sử dụng. Nếu vẫn còn đáp ứng kém với điều trị, cần tiếp cận một chiến lược điều trị mới như hình 4.8. 

Hình 4.8: Chiến lược điều trị kháng lợi tiểu.

Bảng 4.7: Chiến lược điều trị kháng thuốc lợi tiểu

Kết hợp các nhóm thuốc trong điều trị kháng lợi tiểu

Liều của furosemide cần thiết trong suy tim kháng thuốc có thể rất cao (500 – 1500 mg hằng ngày). Ngoài ra, kết hợp với các thuốc lợi tiểu thiazide, kháng aldosterone, các thuốc lợi tiểu khác theo nguyên tắc phong tỏa nephron tuần tự và nên cân nhắc cho dopamine không liên tục nếu đáp ứng kém với lợi tiểu quai.

Phong tỏa nephron tuần tự là một nguyên tắc quan trọng yêu cầu bổ sung lần lượt các thuốc lợi tiểu tác động lên các vị trí khác nhau tại thận khi có tình trạng kháng thuốc: thuốc lợi tiểu quai, thiazide, rồi thuốc đối kháng aldosterone và các thuốc lợi tiểu khác.

Kết hợp với thuốc lợi tiểu quai thường ưu tiên sử dụng metolazone hơn lợi tiểu thiazide. Điều này có ý nghĩa về mặt cơ chế, vì metolazone có tác động trên ống lượn gần. Nghiên cứu so sánh trực tiếp metolazone với một loại thuốc lợi tiểu thiazide khác, bendroflumethiazide, cho thấy cả hai loại thuốc này đều được cải thiện đáng kể lợi tiểu. Phần lớn các kinh nghiệm lâm sàng trong suy tim xuất phát từ sự kết hợp của thiazide và thuốc lợi tiểu quai và sự kết hợp này đã chứng minh tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng. Việc bổ sung thiazide với thuốc lợi tiểu quai có tác dụng lợi tiểu mạnh, đôi khi gây rối loạn điện giải bao gồm hạ natri máu và hạ kali máu ở một số bệnh nhân, và có nguy cơ làm suy giảm chức năng thận.

Phần lớn (65 -70%) tái hấp thu natri xảy ra ở ống lượn gần. Vì vậy, dùng thêm một thuốc khác tác động tại vị trí này ​​sẽ tăng cường lợi tiểu, ví dụ như acetazolamide. Một số nghiên cứu gần đây đã sử dụng liệu pháp phối hợp cả acetazolamide với chlorthalidone ở những bệnh nhân có biểu hiện kháng lợi tiểu quai.

Manitol cũng hoạt động trong ống lượn gần để thúc đẩy lợi tiểu thông qua thẩm thấu, và cũng là một lựa chọn bổ sung cho liệu pháp kết hợp. Một nghiên cứu không ngẫu nhiên ở 122 bệnh nhân suy tim cấp tính đã chứng minh lợi tiểu hiệu quả ở 80,3% bệnh nhân sử dụng furosemide và manitol phối hợp  truyền dịch, tuy nhiên việc sử dụng manitol ở các bệnh nhân suy tim phải được theo dõi hết sức chặt chẽ do có nguy cơ gây phù phổi cấp.

Dùng lâu dài liều thấp đối kháng aldosterone ở bệnh nhân suy tim có liên quan đến cải thiện tỷ lệ tử vong đồng thời cải thiện triệu chứng sung huyết. Trong thử nghiệm của 100 bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp tính, ít đáp ứng với lợi tiểu quai việc bổ sung spironolactone làm giảm triệu chứng và cải thiện chức năng thận. Một nghiên cứu khác cho thấy những lợi ích thuốc đối kháng aldosterone ở bệnh nhân đề kháng với thuốc lợi tiểu quai. Trong 21 bệnh nhân đề kháng với bumetanide, việc bổ sung spironolactone giúp làm tăng khả năng lợi tiểu và cải thiện triệu chứng của bệnh nhân.

Kết hợp thuốc lợi tiểu thải nước nhóm đối kháng vasopressin (Tolvaptan): Trong nghiên cứu QUEST đánh giá hiệu quả và an toàn của tolvaptan trong suy tim thừa dịch, cho thấy giảm rõ rệt cân nặng và cải thiện triệu chứng sung huyết.

Phương pháp điều trị khác

Phương pháp cải thiện tưới máu thận đã được đánh giá là chiến lược để cải thiện đáp ứng lợi tiểu. Liều thấp của dopamine (<3 μg/kg/phút) có tác dụng chọn lọc trên các thụ thể dopamine trong mạch máu thận, thúc đẩy sự giãn mạch và tăng lưu lượng máu thận. Trong nghiên cứu dopamine ở 60 bệnh nhân suy tim cấp tính, liều thấp dopamine kết hợp với liều thấp furosemid truyền liên tục có hiệu quả như truyền liều cao furosemide cho lợi tiểu trong khi bảo vệ được cầu thận. 

Nesiritide là một peptide B-natriuretic tái tổ hợp của con người đã chứng minh cải thiện triệu chứng khó thở trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ. Tuy nhiên, kết quả của các thử nghiệm lâm sàng lớn cho thấy nesiritide không giúp kiểm soát tình trạng kháng lợi tiểu. Nghiên cứu bệnh nhân suy tim cấp mất bù sử dụng nesiritide ở 7.141 bệnh nhân đã dùng thuốc lợi tiểu cho thấy thuốc cải thiện khó thở ở thời điểm 6 và 24h, nhưng không làm cải thiện khả năng gắng sức. 

Mặc dù không có khuyến cáo, dung dịch muối ưu trương tĩnh mạch được coi là một chiến lược hứa hẹn ở bệnh nhân đề kháng với lợi tiểu quai. Nước muối ưu trương sẽ kéo nước tự do từ khoảng kẽ vào mạch máu. Ngoài việc tăng lưu lượng máu mạch vành và thận, nước muối ưu trương cải thiện việc cung cấp natri vào vòng lặp của Henlé, do đó khôi phục một số tác dụng của thuốc lợi tiểu quai. Một số nghiên cứu đã báo cáo lợi tiểu tốt hơn, cải thiện chức năng thận và nhập viện ngắn hơn khi bổ sung nước muối ưu trương ở 1.771 bệnh nhân đề kháng với lợi tiểu quai suy tim NYHA III. Theo dõi trung bình 57 tháng, nhóm sử dụng furosemide cộng với nước muối ưu trương ít lần nhập viện hơn (18,5 so với 34,2%; P <0,0001) và tỷ lệ tử vong thấp hơn (12,9 so với 23,8%; P <0,0001) so với nhóm  chỉ dùng furosemide một mình.

Lọc máu liên tục hoặc siêu lọc: chỉ định khi bệnh nhân trơ với lợi tiểu, dopamine và các phương pháp khác thất bại, nhằm mục đích loại bỏ dịch thừa ra khỏi cơ thể. Phương pháp này được đưa vào khuyến cáo Hội Tim Mạch châu Âu từ năm  2012. Đây là phương thức lọc máu được tiến hành bằng vòng tuần hoàn ngoài cơ thể, nước và các chất hoà tan được loại bỏ bằng cơ chế đối lưu và siêu lọc. 

10. KẾT HỢP CÁC THUỐC LỢI TIỂU TRONG LÂM SÀNG

10.1. Các trường hợp thừa dịch  

Chỉ định phổ biến của các thuốc lợi tiểu là tình trạng ứ dịch ở ngoại biên, phù phổi do bệnh tim, bệnh thận hoặc các bệnh mạch máu gây giảm tưới máu thận. Việc sử dụng các thuốc lợi tiểu thường làm giảm phù khoảng kẽ mà không làm mất dịch trong huyết tương. Tuy nhiên, nếu sử dụng lợi tiểu quá nhanh, mạnh làm lợi tiểu quá mức có thể gây ra thiếu máu tạng và dẫn đến vòng xoắn bệnh lý như đã đề cập trong phần lợi tiểu quá mức. Do đó, cần theo dõi tình trạng huyết động cũng như cơ chế bệnh sinh của từng bệnh để có liều lượng phù hợp.

a. Suy tim

Phù liên quan đến suy tim thường được điều trị với thuốc lợi tiểu quai. Trong một số trường hợp, giữ muối và nước trở nên nghiêm trọng thì sự kết hợp thiazide và thuốc lợi tiểu quai là cần thiết.

Trong suy tim nhẹ đến trung bình có ứ nước, thuốc lợi tiểu là liệu pháp trị liệu đầu tay. Sự lựa chọn của thuốc lợi tiểu gồm thiazide, furosemide, các thuốc lợi tiểu giữ kali như spironolactone và eplerenone. Các thuốc lợi tiểu giữ kali có nhiều bằng chứng làm giảm tử vong trong suy tim nặng như đã nêu trong mục 6, ngoài ra còn tác dụng giảm nguy cơ rối loạn nhịp. Một phân tích hồi cứu cho thấy rằng việc sử dụng thuốc lợi tiểu không giữ kali trong nghiên cứu SOLVD có liên quan đến tăng tử vong do loạn nhịp tim. Ngược lại, một thuốc lợi tiểu giữ kali đơn độc hoặc kết hợp với một thuốc lợi tiểu không giữ kali thì không gây tăng nguy cơ tử vong do rối loạn nhịp tim. Ức chế men chuyển cộng với lợi tiểu không giữ kali cũng không làm giảm tỷ lệ tử vong do rối loạn nhịp. 

Điều trị lợi tiểu từng bước trong suy tim có triệu chứng sung huyết không được phân định rõ ràng bằng các thử nghiệm đầy đủ nhưng các kết hợp tiềm năng là (1) thuốc lợi tiểu thiazide với ức chế men chuyển, (2) furosemide liều thấp với thuốc ức chế men chuyển, (3) thiazide với furosemide liều thấp cùng thuốc ức chế men chuyển và (4) spironolactone hoặc eplerenone thêm vào những thuốc khác.  

Đối với suy tim sung huyết nặng, khi sung huyết và phù là triệu chứng nổi bật, điều trị ban đầu thường là với furosemide và dùng lợi tiểu sớm. Liều của furosemide cần thiết trong suy tim kháng thuốc có thể rất cao (500 – 1500 mg hằng ngày), có thể cân nhắc truyền tĩnh mạch liên tục. Ngoài ra, có thể kết hợp với các thuốc lợi tiểu thiazide, kháng aldosterone theo chiến lược phong tỏa nephron tuần tự (xin xem thêm mục 9, phần xử trí đề kháng thuốc lợi tiểu).

Thuốc ức chế men chuyển: Ức chế men chuyển hiện nay là thuốc tiêu chuẩn cho tất cả các giai đoạn suy tim. Trong suy tim sung huyết, tác dụng của thuốc lợi tiểu có thể bị ức chế bởi giảm tưới máu thận và sự co mạch do hình thành renin, với mức lọc cầu thận thấp làm giảm bài tiết natri. Do đó thuốc ức chế men chuyển là bổ sung hợp lý để lợi tiểu. Chúng có tác dụng lợi tiểu gián tiếp bằng cách ức chế giải phóng aldosterone. Chúng cũng giúp duy trì kali và magie tế bào.

Suy tim không thừa dịch: Các trường hợp suy tim chức năng tâm thu thất trái giảm nặng mà không có dấu hiệu phù và thừa dịch ngoại biên vẫn có chỉ định dùng thuốc lợi tiểu nhóm kháng aldosterone (mức độ I-A). Nhóm thuốc này đã có những bằng chứng mạnh mẽ trong việc giảm tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân suy tim có chức năng tâm thu thất trái giảm và đã được đưa vào điều trị tiêu chuẩn trong tất cả các khuyến cáo (xin xem thêm mục 6. Thuốc lợi tiểu giữ kali).

Thuốc lợi tiểu sử dụng lâu dài cho bệnh suy tim có nguy hiểm không? Kéo dài điều trị lợi tiểu liều cao có thể có hại do (1) kích hoạt thêm hệ renin-angiotensin và hệ thống thần kinh giao cảm, (2) hạ natri máu ( hạ kali máu, ít gặp hơn là hạ magie máu). Tác hại tiềm tàng lâu dài của thuốc lợi tiểu không giữ kali trong suy tim được nhấn mạnh trong một phân tích thứ cấp của 7.788 bệnh nhân từ thử nghiệm DIG. Những tác giả này nhấn mạnh việc sử dụng thường xuyên thuốc lợi tiểu ở bệnh nhân không triệu chứng hoặc triệu chứng tối thiểu mà không có ứ nước có thể gây hại.

Trong điều trị bằng thuốc lợi tiểu, luôn lưu ý rằng cung lượng tim ở những bệnh nhân suy tim được duy trì một phần bởi áp lực đổ đầy cao. Do đó, sử dụng thuốc lợi tiểu quá mức có thể làm giảm trở về của máu tĩnh mạch và làm giảm thể tích tuần hoàn. Giảm thể tích tuần hoàn có thể làm giảm nghiêm trọng cung lượng tim nếu áp lực đổ đầy thất trái giảm xuống dưới 15mmHg, cuối cùng cũng dẫn đến rối loạn chức năng thận do giảm áp lực tưới máu.

Dùng lợi tiểu kéo dài có thể gây tình trạng nhiễm kiềm chuyển hóa, là một tác dụng không mong muốn khác có thể làm tổn hại thêm đến chức năng tim. Biến chứng này có thể được điều trị bằng bổ sung K+ và phục hồi thể tích nội mạch bằng nước muối đẳng trương; tuy nhiên, suy tim nặng có thể hạn chế việc bù dịch ngay cả ở những bệnh nhân đã dùng lợi tiểu quá mức. Trong trường hợp này, sử dụng acetazolamide là một lựa chọn hợp lý.

Một rối loạn khác khi dùng lợi tiểu kéo dài là tình trạng hạ kali máu, cần lưu ý khi dùng kèm digitalis, do có thể làm trầm trọng thêm rối loạn nhịp tim. Có thể phòng tránh bằng cách cho bệnh nhân giảm lượng Na+ ăn vào trong khi dùng thuốc lợi tiểu, bổ sung kali đường uống hoặc thuốc lợi tiểu giữ K+.

b. Bệnh thận và suy thận

Vấn đề quan tâm là điều trị lợi tiểu có thể làm thay đổi mức độ nghiêm trọng hoặc tiên lượng của suy thận cấp. Điều này là do suy thận cấp “không thiểu niệu” có kết quả tốt hơn so với suy thận cấp “thiểu niệu” (lượng nước tiểu < 400-500 mL/24h). Hầu như tất cả các nghiên cứu được thực hiện để giải quyết câu hỏi này đã chỉ ra rằng liệu pháp lợi tiểu giúp điều chỉnh dịch trong thời gian ngắn ở một số bệnh nhân suy thận cấp, nhưng nó không có tác động đến tiên lượng lâu dài.

Nhiều bệnh về cầu thận, chẳng hạn như những bệnh liên quan đến đái tháo đường hoặc lupus ban đỏ hệ thống, gây giữ muối nước ở thận. Nguyên nhân của việc giữ natri này không được biết chính xác nhưng nó có thể liên quan đến sự rối loạn điều hòa vi tuần hoàn thận và chức năng ống thận qua việc giải phóng các chất co mạch, prostaglandin, cytokine và các chất trung gian khác. Khi phù hoặc tăng huyết áp xuất hiện ở những bệnh nhân này, liệu pháp lợi tiểu có thể rất hiệu quả.

Một số dạng bệnh thận, đặc biệt là bệnh thận đái tháo đường, thường liên quan đến tăng kali máu ở giai đoạn tương đối sớm của suy thận. Điều này thường là do nhiễm acid ống thận type IV. Trong những trường hợp này, thuốc lợi tiểu quai hoặc thiazide sẽ tăng cường bài tiết K+ bằng cách tăng lượng muối đến ống góp .

Bệnh nhân mắc bệnh thận dẫn đến hội chứng thận hư thường gặp nhiều vấn đề phức tạp trong điều chỉnh khối lượng dịch. Những bệnh nhân này có thể biểu hiện ứ nước dưới dạng cổ trướng hoặc phù nhưng bị giảm thể tích huyết tương do giảm áp lực keo huyết tương. Đây là trường hợp rất thường gặp ở bệnh nhân bị bệnh thận “thay đổi tối thiểu”. Ở những bệnh nhân này, sử dụng thuốc lợi tiểu có thể làm giảm thêm thể tích huyết tương, làm giảm MLCT và có thể dẫn đến hạ huyết áp thế tư thế. Trong những trường hợp này, liệu pháp lợi tiểu có thể có lợi nhưng cần theo dõi chặt chẽ.

Khi suy thận nặng (MLCT <5 mL/phút), thuốc lợi tiểu ít có lợi, bởi vì mức lọc cầu thận không đủ để tạo hoặc duy trì đáp ứng thải natri. Tuy nhiên, một số lượng lớn bệnh nhân và thậm chí bệnh nhân chạy thận nhân tạo, với mức độ suy thận nhẹ hơn (MLCT 5-15 mL/phút), vẫn có thể được điều trị bằng thuốc lợi tiểu.

Trong việc lựa chọn thuốc lợi tiểu cho bệnh nhân mắc bệnh thận, có một số lưu ý như chống chỉ định dùng acetazolamide vì nó gây bài tiết NaHCO3 và có thể làm trầm trọng thêm nhiễm toan. Thuốc lợi tiểu giữ kali có thể gây tăng kali máu. Thuốc lợi tiểu thiazide được cho là không hiệu quả khi MLCT giảm xuống dưới 30 mL/phút. Liều cao thuốc lợi tiểu quai (lên đến 500 mg/24h furosemide) hoặc kết hợp của metolazone (5 -10  mg/24h) với furosemide (40 – 80 mg/24h) có thể có ích trong việc điều trị quá tải thể tích ở bệnh nhân lọc máu hoặc tiền lọc máu.

c. Xơ gan

Bệnh gan khi có phù nề và cổ trướng kết hợp với tăng áp lực thủy tĩnh và giảm áp lực keo huyết tương thì liệu pháp lợi tiểu thường hữu ích. Tuy nhiên, bệnh nhân xơ gan thường kháng với thuốc lợi tiểu quai vì giảm bài tiết thuốc vào dịch ống thận và vì nồng độ aldosterone cao. Ngược lại, phù do xơ gan đáp ứng với spironolactone và eplerenone. Sự kết hợp của thuốc lợi tiểu quai và kháng thụ thể aldosterone mang lại lợi ích ở một số bệnh nhân. Cần thận trọng khi sử dụng thuốc đối kháng aldosterone ở bệnh nhân xơ gan kèm suy thận vì nguy cơ gây tăng kali máu.

Điều quan trọng cần lưu ý là sử dụng quá mạnh thuốc lợi tiểu trong bệnh này có thể gây một số rối loạn như giảm thể tích nội mạch, hạ kali máu và nhiễm kiềm chuyển hóa. Hội chứng gan thận và bệnh não gan có thể xảy ra khi sử dụng thuốc lợi tiểu quá mức ở bệnh nhân xơ gan. Tolvaptan liều thấp, được chứng minh là hữu ích trong điều trị một số bệnh nhân bị xơ gan bị hạ natri máu hoặc quá tải dịch.

d. Phù vô căn

Phù vô căn là một hội chứng thường gặp nhất ở phụ nữ từ 20 – 30 tuổi. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu, sinh lý bệnh vẫn còn chưa rõ ràng. Bệnh này có thể chỉ cần hạn chế lượng muối ăn vào hoặc có thể thêm spironolactone. Tất áp lực cũng có thể được sử dụng tuy rằng lợi ích rất thay đổi tuỳ vào nghiên cứu.

10.2. Các trường hợp không thừa dịch

a. Tăng huyết áp

Các tác dụng giãn mạch và lợi tiểu nhẹ của thiazide rất hữu ích trong điều trị hầu như tất cả các bệnh nhân bị tăng huyết áp. Mặc dù hydrochlorothiazide là thuốc lợi tiểu được sử dụng rộng rãi nhất cho tăng huyết áp, chlorthalidone có thể hiệu quả hơn vì nó có thời gian bán thải lâu hơn. Thuốc lợi tiểu quai thường dành cho bệnh nhân suy thận nhẹ (MLCT < 30 – 40 mL/phút) hoặc suy tim. Hạn chế lượng Na+ ăn vào (60 – 100 mEq/24h) đã được cho thấy làm tăng tác dụng của thuốc lợi tiểu trong tăng huyết áp và hạn chế mất K+ qua thận. Một thuốc lợi tiểu giữ K+ có thể được thêm vào để giảm thải K+.

Mặc dù thuốc lợi tiểu thường thành công khi sử dụng đơn trị liệu, chúng cũng đóng một vai trò quan trọng khi phối hợp để kiểm soát huyết áp, nhất là theo xu hướng hiện nay. Các khuyến cáo đều đề cập đến việc phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp. Thuốc lợi tiểu khi phối hợp giúp tăng cường hiệu quả của nhiều thuốc, đặc biệt là thuốc ức chế men chuyển. Các thuốc giãn mạch mạnh như hydralazine hoặc minoxidil thường cần dùng đồng thời thuốc lợi tiểu vì thuốc giãn mạch gây giữ muối nước đáng kể. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy spironolactone là thuốc duy nhất hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp kháng trị và tác dụng này có thể mở rộng cho bệnh nhân chạy thận nhân tạo.

Lợi ích của lợi tiểu đã được ghi nhận đặc biệt tốt ở ba nhóm bệnh nhân: bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân da đen và bệnh nhân béo phì. Liều thấp cần sử dụng để giảm tác dụng không mong muốn lên chuyển hóa như đái tháo đường. Bệnh nhân tăng huyết áp kèm suy thận cần dùng thuốc lợi tiểu quai (hoặc metolazone). Đối với tăng huyết áp, lợi tiểu thiazide liều thấp, kết hợp với thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể là phù hợp. 

Chlorthalidone và indapamide thuộc nhóm giống thiazide hay “thiazide like”. Một số dữ liệu gần đây cho thấy chlorthalidone vượt trội hơn HCTZ, hoạt động lâu hơn và tốt hơn trong việc giảm huyết áp về đêm. Cả chlorthalidone và indapamide dưới dạng giải phóng chậm được ưu tiên trong điều trị tăng huyết áp.

b. Đái tháo nhạt

Bệnh đái tháo nhạt là do sản xuất thiếu ADH (đái tháo nhạt thần kinh hoặc trung ương) hoặc đáp ứng với ADH không đầy đủ (đái tháo nhạt thận). Bổ sung ADH hoặc một trong các chất tương tự của nó chỉ có hiệu quả trong bệnh đái tháo nhạt trung ương. Thuốc lợi tiểu thiazide có thể làm giảm triệu chứng đa niệu và đái dắt trong đái tháo nhạt thận, không đáp ứng với bổ sung ADH. Liti là một nguyên nhân phổ biến của đái tháo nhạt thận và thuốc lợi tiểu thiazide rất hữu ích trong việc điều trị tình trạng này. Trong trường hợp đái tháo nhạt thận do Li+, hiện đã được chứng minh HCTZ gây tăng thẩm thấu ở vùng tủy thận và điều chỉnh một phần mức giảm biểu hiện aquaporin-2 do Li+ gây ra. 

HCTZ cũng dẫn đến tăng biểu hiện của các chất vận chuyển Na+ trong ống lượn xa và ống góp của nephron. Như vậy, thể tích nước tiểu pha loãng tối đa được sản xuất giảm đáng kể bởi thiazide trong đái tháo nhạt thận. Hạn chế natri trong chế độ ăn uống có thể phát huy tác dụng có lợi của thiazide trên lượng nước tiểu trong bệnh cảnh này. Nồng độ Li+ huyết thanh phải được theo dõi cẩn thận ở những bệnh nhân này, vì thuốc có thể giảm độ thanh thải Li+ của thận và tăng nồng độ Li+ trong huyết tương đến mức gây độc. 

c. Sỏi thận

Khoảng hai phần ba sỏi thận có chứa Ca2 + phosphate hoặc Ca2 + oxalate. Mặc dù có rất nhiều bệnh (cường cận giáp, tăng vitamin D, sarcoidosis, khối u ác tính) gây tăng canxi niệu, nhiều bệnh nhân bị sỏi thận biểu hiện một khiếm khuyết trong tái hấp thu Ca2 + ở ống lượn gần. Bất thường này có thể được điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazide, giúp tăng cường tái hấp thu Ca2 + tại ống lượn xa và do đó làm giảm nồng độ Ca2 + trong nước tiểu. Lượng nước uống vào nên được tăng lên, nhưng lượng muối phải được giảm, vì lượng muối natriclorua ăn vào quá mức sẽ làm giảm hiệu quả hạ canxi niệu của thiazide. 

Thuốc lợi tiểu thiazide làm giảm lượng canxi trong nước tiểu bằng cách thúc đẩy tái hấp thu tại ống lượn gần, do đó chúng được sử dụng trong tăng canxi niệu vô căn để giảm sự hình thành sỏi thận. 

Tác dụng ức chế của thiazide đối với mất canxi trong nước tiểu có thể giải thích tại sao các thuốc này có thể làm tăng khoáng hóa xương và giảm tỷ lệ gãy xương hông. Lợi ích này là một căn cứ cho việc điều trị lợi tiểu liều thấp từ đầu ở bệnh nhân lớn tuổi bị tăng huyết áp.

d. Tăng canxi máu

Tăng canxi máu có thể là một cấp cứu nội khoa. Bởi vì thuốc lợi tiểu quai làm giảm tái hấp thu Ca2 + đáng kể, chúng có thể khá hiệu quả trong việc thúc đẩy lợi tiểu thải Ca2+. Tuy nhiên, thuốc lợi tiểu quai có thể gây ra sự suy giảm thể tích rõ rệt. Nếu điều này xảy ra, thuốc lợi tiểu quai sẽ không hiệu quả  bởi vì sự tái hấp thu Ca2+ ở ống lượn gần sẽ được tăng cường. Như vậy, truyền muối đẳng trương phải được dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu quai để đảm bảo thải Ca2 + hiệu quả. 

Cách tiếp cận thông thường là truyền tĩnh mạch dịch muối đẳng trương và furosemide (80 – 120 mg) tiêm tĩnh mạch. Khi tác dụng lợi tiểu xuất hiện, tốc độ truyền dịch có thể được khớp với tốc độ dòng nước tiểu để tránh sự suy giảm thể tích và có thể bù kali clorua vào dịch truyền để không làm giảm kali máu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lionel Opie Bernard Gersh. Drugs for the Heart, 8th Edition 2013. Elsevier.
2. Agarwal R, Sinha AD, Pappas MK, et al. Chlorthalidone for poorly controlled hypertension in chronic kidney disease: an interventional pilot study.Am J Nephrol. 2014;39:171-82.
3. Ahmed A, et al. Heart failure, chronic diuretic use, and increase in mortality and hospitalization: an observational study using propensity score methods. Eur Heart J 2006;27:1431:1439.
4. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).JAMA 2002; 288:2981.
5. Aronson D, Burger AJ. Diuretic response: clinical and hemodynamic predic- tors and relation to clinical outcome. J Card Fail. 2016;22:193–200. 
6. Baris GL et al: Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy. JAMA 2015; 314:884.
7. Bertram G Katzung. Basic & Clinical Pharmacology.14th edition. 2015;254-275.
8. Bokrantz T et al: Thiazide diuretics and fracture-risk among hypertensive patients. Results from the Swedish primary care cardiovascular database (SPCCD). J Hypertens 2015;21:705.
9. Bomback AS, Kshirsagar AV,Amamoo MA, et al. Change in proteinuria after adding aldosterone blockers to ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers in CKD: a systematic review. Am J Kidney Dis. 2008;51:199-211.
10. Chapman N, et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007;49:839–845. 
11. Chen HH, Anstrom KJ, Givertz MM, et al; NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction: the ROSE acute heart failure randomized trial. JAMA. 2013;310:2533–2543. 
12. Cirillo M, Marcarelli F, Mele AA, et al. Parallel-group 8-week study on chlorthalidone effects in hypertensives with low kidney function. Hypertension. 2014;63:692-7.
13. De Goma EM, et al. Emerging therapies for the management of decompensated heart  failure: from bench to bedside. J Am Coll Cardiol 2006;48:2397–2409. 
14. De Vecchis R, Esposito C, Ariano C, et al. Hypertonic saline plus i.v. furose- mide improve renal safety profile and clinical outcomes in acute decompen- sated heart failure: a meta-analysis of the literature. Herz. 2015;40:423–435. 
15. Dormans TP, van Meyel JJ, Gerlag PG, et al. Diuretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion. J Am Coll Cardiol. 1996;28:376-82.
16. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective analysis. Hypertension. 2011;57:689-94.
17. Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, et al. A randomized trial of furosemide vs hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:349-53.
18. Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG, et al. Effects of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial. JAMA. 2013;309:781-91.
19. Elkayam U, Ng TM, Hatamizadeh P, et al. Renal vasodilatory action of dopa- mine in patients with heart failure: magnitude of effect and site of action. Circulation. 2008;117:200–205. 
20. Ernst ME, Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med. 2009;361:2153-64.
21. Felker GM, Lee KL, Bull DA, et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;364:797–805. 
22. Ferguson JA, Sundblad KJ, Becker PK, et al. Role of duration of diuretic effect in preventing sodium retention. Clin Pharmacol Ther. 1997;62:203–208. 
23. Gottlieb SS, Stebbins A, Voors AA, et al. Effects of nesiritide and predictors of urine output in acute decompensated heart failure: results from ASCEND-HF (acute study of clinical effectiveness of nesiritide and decompensated heart failure). J Am Coll Cardiol. 2013;62:1177–1183. 
24. Konstam MA, et al. Effect of oral tolvaptan in patient hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA 2007;297:1319:1331.
25.  Linda Brookes, et al. METEOR: Multicenter Evaluation of Tolvaptan Effect On Remodeling. Medscape. 2005; 10 Oct.
26. Matsue Y et al: Clinical effectiveness of tolvaptan in patients with acute heart failure and renal dysfunction: AQUAMARINE study. J Card Fail 2016;22:423.