STATIN: Liều dùng khuyến cáo ở người châu á

Tóm tắt

Tình huống lâm sàng Gần đây, Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã ghi nhận 1 trường hợp bệnh nhân gặp phản ứng có hại trên cơ sau khi sử dụng rosuvastatin. Bệnh nhân nữ, 72 tuổi được chẩn đoán rối loạn lipid máu, bệnh nhân được kê đơn sử dụng rosuvasatin liều 20 mg/ngày. Sau 1 tháng sử dụng thuốc, bệnh nhân xuất hiện đau cơ bắp chân 2 bên, không đi lại được. Bệnh nhân được ngừng sử dụng thuốc và tình trạng đau cơ được cải thiện 1 tuần sau đó.

Từ khóa:  

Nội dung bài

Một số nghiên cứu đã ghi nhận các chủng tộc có đáp ứng khác nhau với các thuốc nhóm statin [7]. Với bệnh nhân người Nhật Bản, liều statin thấp hơn đã chứng minh giảm nguy cơ tương đối mắc biến cố tim mạch tương tự so với người Châu Âu sử dụng statin liều cao hơn [12]. Trong thực hành lâm sàng, liều tối đa atorvastatin tại Nhật Bản được khuyến cáo là 40 mg/ngày, trong khi mức liều này tại Hoa Kỳ là 80 mg/ngày. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cũng khuyến cáo giảm liều rosuvastatin ở bệnh nhân người Châu Á vì các nghiên cứu dược động học cho thấy nồng độ thuốc trong máu ở người Châu Á cao gấp 2 lần so với người da trắng khi sử dụng cùng mức liều rosuvastatin [2]. Liều tối đa các statin hiện có tại Nhật và các nước phương Tây được mô tả trong bảng 1 [11].

Bảng 1. Liều tối đa của các thuốc nhóm statin tại Nhật Bản và Hoa Kỳ

Chương trình DISCOVERY được thực hiện nhằm xác định khả năng giảm biến cố tim mạch khi sử dụng rosuvastatin, bao gồm một loạt các thử nghiệm trên 14.000 bệnh nhân tại một số quốc gia [15]. Ngoài ra, hiệu quả lâm sàng trong một số nhóm quần thể khác nhau và đáp ứng của lipid huyết với rosuvastatin và atorvastatin giữa người Trung Quốc và người da trắng cũng được phân tích [5]. Nghiên cứu này so sánh tỷ lệ thay đổi LDL-C khi sử dụng rosuvastatin và atorvastatin ở bệnh nhân tăng lipid máu loại IIa hoặc IIb giữa người Trung Quốc và người da trắng, được thực hiện bằng các nghiên cứu nhỏ như DISCOVERY-Hong Kong, DISCOVERY-Châu Á, DISCOVERY-Alpha, DISCOVERY-Netherlands, DISCOVERY-PENTA, DISCOVERY-UK, DISCOVERY-Triple Country, và các cơ sở dữ liệu khác. Mức giảm LDL-C với rosuvastatin (10 mg) ở bệnh nhân người Trung Quốc lớn hơn đáng kể so với người phương Tây (-52,8% so với -40,9 đến -49,7%) trong khi không có sự khác biệt đáng kể khi sử dụng atorvastatin (10 mg). Kết quả từ một phân tích gộp cho thấy tương quan giữa liều statin và đáp ứng giảm LDL-C của rosuvastatin và atorvastatin tương tự ở người phương Tây và người Châu Á, trong khi liều statin ở người phương Tây cao hơn người Châu Á từ 3-4 lần [8]. Trong báo cáo này, để giảm > 40% LDL-C cần sử dụng atorvastatin liều 80 mg hoặc rosuvastatin liều 40 mg ở người phương Tây, trong khi để đạt kết quả tương tự đối với người Châu Á thì mức liều tương ứng là 18,9 mg hoặc 14,1 mg. Ngoài ra, thời gian cần sử dụng statin để hạ lipid máu ở người phương Tây dài hơn đáng kể so với người Châu Á. Cụ thể, thời gian sử dụng rosuvastatin để giảm LDL-C đến mức mục tiêu ở người Châu Âu so với người Châu Á lần lượt là 24,0 và 10,3 tháng. Thời gian này với atorvastatin lần lượt là 22,0 và 7,8 tháng (Bảng 2).

Bảng 2. So sánh đáp ứng với rosuvastatin hoặc atorvastatin giữa

người Châu Á và người phương Tây

Tác giả Yang và cộng sự đã phân tích gộp 36 thử nghiệm ngẫu nhiên để kiểm tra tương quan giữa đáp ứng giảm LDL-C với liều lượng của rosuvastatin ở các chủng tộc khác nhau. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về mối liên quan giữa liều lượng và đáp ứng giảm LDL-C bằng rosuvastatin ở người phương Tây và người Châu Á [17]. Đối với atorvastatin, dược động học của thuốc không có sự khác biệt giữa người phương Tây và người Châu Á [3]. Đối với simvastatin, thử nghiệm Intervention Lipid tại Nhật Bản ghi nhận LDL-C giảm 26,0% khi sử dụng simvastatin liều 5 mg. Trong khi đó, người phương Tây chỉ đạt mức giảm LDL-C tương tự khi sử dụng simvastatin liều cao hơn (20-40 mg/ngày) [9].

Cơ chế cụ thể về sự khác biệt trong đáp ứng với statin giữa người Châu Á và người phương Tây chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Đến nay, một số nghiên cứu đã báo cáo yếu tố di truyền có liên quan đến sự khác biệt trong đáp ứng với statin và phản ứng có hại của các thuốc này, điều này có thể giải thích sự khác biệt về chủng tộc giữa người Châu Á và người phương Tây [11]. Một nghiên cứu trên toàn bộ bộ gen ở bệnh nhân được điều trị bằng simvastatin đã phát hiện được mối liên quan đáng kể giữa các đa hình đơn nucleotid (SNP) nằm trong gen SLCO1B1 trên nhiễm sắc thể số 12 và phản ứng có hại trên cơ của statin. SLCO1B1 mã hóa polypeptide vận chuyển anion hữu cơ 1B1 (OATP1B1) được biểu hiện trên màng đáy của tế bào gan và có thể tạo điều kiện cho gan hấp thu một số loại thuốc như các statin ngoại trừ fluvastatin [6].

Đa hình SLCO1B1 bao gồm hai SNP (388A>G, 521T>G) và bốn haplotype (SLCO1B1*1a, SLCO1B1*1b, SLCO1B1*5, SLCO1B1*15). SLCO1B1*1a là loại nguyên thủy, SLCO1B1*1b có 1 SNP (388A>G), SLCO1B1*5 có một SNP khác (521T>G) và SLCO1B1*15 có cả hai loại SNP. Hoạt động vận chuyển tại tế bào gan tăng ở người có SLCO1B1*1b và giảm ở người có SLCO1B1*5. Hoạt động vận chuyển giảm đáng kể ở người mang biến thể gen SLCO1B1*15. Tần suất 4 kiểu halotype khác nhau giữa các chủng tộc, điều này có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với statin của các chủng tộc khác nhau (Bảng 3) [11].

Bảng 3. Sự khác biệt và tần suất 4 halotype trong gen vận chuyển thuốc

ở các chủng tốc khác nhau

Yếu tố di truyền chính quyết định đến dược động học của rosuvastatin là đa hình 421C>A trong gen vận chuyển thuốc ABCG2. Những người mang alen biến thể có nồng độ rosuvastatin trong huyết tương cao gấp 2 lần so với những người mang kiểu gen nguyên thủy (wild-type). Tác dụng giảm LDL-C của rosuvastatin cũng bị ảnh hưởng bởi biến thể di truyền. Đa hình ABCG2 ở người Đông Á phổ biến hơn người phương Tây, điều này dẫn tới sự khác biệt về dược động học và đáp ứng giảm lipid khi sử dụng rosuvastatin giữa hai chủng tộc [11].

Một phân tích di truyền quy mô lớn trên 148 SNP trong 10 gen tham gia vào quá trình sinh tổng hợp cholesterol, vận chuyển cholesterol và chuyển hóa statin đã được thực hiện [1]. Phân tích đánh giá mức giảm lipid khi sử dụng pravastatin ở 1.536 người tham gia, các chủng tộc này có 2 SNP (SNP 12 và SNP 29) trong gen mã hóa enzym HMG-CoA reductatse liên quan đáng kể đến hiệu quả giảm LDL-C của pravastatin. Ở các bệnh nhân có alen hiếm ở cả 2 SNP, hiệu quả hạ cholesterol toàn phần giảm 22% và LDL-C giảm 19% so với các bệnh nhân khác.

Hầu hết phản ứng có hại của statin đều liên quan đến liều dùng. Trong đó, bệnh nhân có nguy cơ tổn thương cơ lớn hơn khi sử dụng statin liều cao hơn. Cụ thể, tỷ lệ viêm cơ ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng của simvastain lần lượt là là 0,02%; 0,07% và 0,3% khi sử dụng thuốc với các mức liều 20 mg/ngày, 40 mg/ngày và 80 mg/ngày. Tính an toàn của rosuvastatin đã được chứng minh trong một thử nghiệm ở 17.802 người trưởng thành khỏe mạnh. Kết quả nghiên cứu cho thấy độc tính trên cơ của rosuvastatin với liều 20 mg/ngày tương tự giả dược [13]. Tuy nhiên, trường hợp bệnh nhân bị tiêu cơ vân khi sử dụng rosuvastatin liều cao (40 mg) đã được báo cáo, đặc biệt ở bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh cơ. FDA khuyến cáo nên cân nhắc khởi đầu điều trị rosuvastain ở mức 5 mg/ngày, đồng thời chỉ sử dụng liều lên đến 20 mg/ngày khi chưa đạt mục tiêu điều trị LDL-C với các mức liều thấp hơn ở bệnh nhân người Châu Á [2]. Tờ Thông tin sản phẩm của rosuvastatin lưu hành tại Anh cũng chống chỉ định sử dụng liều 40 mg với bệnh nhân người Châu Á [10]. Gần đây, Cục Quản lý Dược Việt Nam cũng đã có quyết định số 186/QĐ-QLD ngày 19/04/2022 về việc thu hồi Giấy đăng ký lưu hành thuốc, thu hồi thuốc lưu hành trên thị trường các thuốc chứa hoạt chất rosuvastatin 40 mg. Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị lipid máu của Hội Tim mạch học Việt Nam 2015 hướng dẫn liều dùng của một số statin theo mức độ hạ LDL-C được trình bày trong Bảng 4 [4].

Bảng 4. Liều dùng statin

Phản ứng có hại liên quan đến cơ của statin vẫn là phản ứng có hại quan trọng – một trong những nguyên nhân chính dẫn đến không tuân thủ và/hoặc ngừng điều trị, góp phần gây ra biến cố tim mạch [16]. Các hội chứng liên quan đến cơ khi sử dụng statin bao gồm đau cơ, viêm cơ, yếu cơ, tổn thương cơ. Khi xuất hiện triệu chứng trên cơ, có thể đánh giá mối liên quan giữa thuốc và phản ứng có hại dựa vào thang điểm SAMS-CI (Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index) (Hình 1) [14]. Để xử trí phản ứng cần ngừng sử dụng statin, đánh giá các nguyên nhân khác có thể dẫn tới phản ứng và xem xét thời gian cải thiện phản ứng. Tùy thuộc vào số điểm SAMS-CI và tình trạng hồi phục sau khi ngừng thuốc, có thể khởi đầu lại bằng statin đã sử dụng với liều thấp hơn, sử dụng chế độ liều cách ngày hoặc chuyển sang loại statin khác [13].

Tài liệu tham khảo

Tài liệu tham khảo

1.         Chasman D. I., Posada D., et al. (2004), “Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction”, JAMA, 291(23), pp. 2821-7.

2.         Food and Drug Administration (2022), “Crestor (rosuvastatin calcium) tablets”, Labeling-Package Insert, from https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=325a5d0e-9a72-4015-9fcd-1655fb504cee#section-14.

3.         Gandelman K., Fung G. L., et al. (2012), “Systemic exposure to atorvastatin between Asian and Caucasian subjects: a combined analysis of 22 studies”, Am J Ther, 19(3), pp. 164-73.

4.         Hội Tim Mạch học Việt Nam (2015), “Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị rối loạn lipid máu, http://vnha.org.vn/detail.asp?id=229“.

5.         Hu M., Lui S. S., et al. (2013), “Do the lipid responses to rosuvastatin and atorvastatin differ between Chinese and Caucasians? Comparison of the DISCOVERY-Hong Kong study with other DISCOVERY studies”, Int J Cardiol, 168(3), pp. 3071-3.

6.         Ieiri I., Takane H., et al. (2006), “Genetic polymorphisms of drug transporters: pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences in pharmacotherapy”, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2(5), pp. 651-74.

7.         Lee E., Ryan S., et al. (2005), “Rosuvastatin pharmacokinetics and pharmacogenetics in white and Asian subjects residing in the same environment”, Clin Pharmacol Ther, 78(4), pp. 330-41.

8.         Li Y. F., Feng Q. Z., et al. (2015), “The difference between Asian and Western in the effect of LDL-C lowering therapy on coronary atherosclerotic plaque: a meta-analysis report”, BMC Cardiovasc Disord, 15, pp. 6.

9.         Matsuzawa Y., Kita T., et al. (2003), “Sustained reduction of serum cholesterol in low-dose 6-year simvastatin treatment with minimum side effects in 51,321 Japanese hypercholesterolemic patients”, Circ J, 67(4), pp. 287-94.

10.       Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (2022), “Sumary of Product Characteristics: Crestor 20mg film-coated tablets”, from https://mhraproducts4853.blob.core.windows.net/docs/9f2a908d0fa4ee351f75cc3d555cc1461295ead8.

11.       Naito R., Miyauchi K., et al. (2017), “Racial Differences in the Cholesterol-Lowering Effect of Statin”, J Atheroscler Thromb, 24(1), pp. 19-25.

12.       Nakamura H., Arakawa K., et al. (2006), “Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial”, Lancet, 368(9542), pp. 1155-63.

13.       Robert S Rosenson MD, Steven K Baker MSc, MD (2022), “Statin muscle-related adverse events”, Uptodate, TW Post, Uptodate, Waltham, MAa.

14.       Rosenson R. S., Miller K., et al. (2017), “The Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index (SAMS-CI): Revision for Clinical Use, Content Validation, and Inter-rater Reliability”, Cardiovasc Drugs Ther, 31(2), pp. 179-186.

15.       Schuster H., Fox J. C. (2004), “Investigating cardiovascular risk reduction–the Rosuvastatin GALAXY Programme”, Expert Opin Pharmacother, 5(5), pp. 1187-200.

16.       Stroes E. S., Thompson P. D., et al. (2015), “Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management”, Eur Heart J, 36(17), pp. 1012-22.

17.       Yang J., Li L. J., et al. (2011), “Race differences: modeling the pharmacodynamics of rosuvastatin in Western and Asian hypercholesterolemia patients”, Acta Pharmacol Sin, 32(1), pp. 116-25.