YHOVN 1 tháng trước

KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ PHÒNG NGỪA THỨ PHÁT SAU ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO VÀ CƠN THOÁNG THIẾU MÁU NÃO 2023

I. KIỂM SOÁT CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

1.Tăng huyết áp

Theo y văn, tỉ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não vào khoảng 70%. Tại Việt Nam, một nghiên cứu tiến hành tại bệnh viện Nhân Dân 115 năm 2010 ghi nhận tỉ lệ này là 84.8%. Tăng huyết áp được xem là yếu tố nguy cơ gây đột quỵ thiếu máu não quan trọng nhất. Dữ liệu từ JNC 7 cho thấy, ở mức huyết áp từ 115/75 mmHg đã bắt đầu xuất hiện nguy cơ bệnh lý tim mạch và đột quỵ. Nguy cơ này sẽ tăng gấp đôi với mỗi mức huyết áp tâm thu tăng thêm 20 mmHg và hoặc huyết áp tâm trương tăng thêm 10 mmHg. Trong một nghiên cứu tại Nhật Bản, nguy cơ đột quỵ thiếu máu não sẽ tăng gấp 3.46 lần khi huyết áp tâm thu ≥ 160 mmHg và tăng gấp 3.18 lần khi huyết áp tâm trương ≥ 95 mmHg.

Việc kiểm soát huyết áp rất quan trọng trong chiến lược điều trị phòng ngừa đột quỵ thứ phát. Trong một nghiên cứu phân tích gộp, tổng hợp kết quả từ 10 nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên công bố trong năm 2009. Theo đó, kiểm soát huyết áp làm giảm có ý nghĩa thống kê nguy cơ tái phát đột quỵ (RR 0.78; CI 95%, 0.68 – 0.9). Trong nghiên cứu PROG- RESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study), 6,105 bệnh nhân tiền sử cơn thoáng thiếu máu não (TIA) hoặc đột quỵ (bao gồm xuất huyết não và đột quỵ thiếu máu não) có hoặc không kèm tăng huyết áp được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm: điều trị tích cực với perindopril (± indapamide) và placebo. Sau 4 năm theo dõi, ở nhóm điều trị tích cực, mức huyết áp tâm thu / huyết áp tâm trương giảm được trung bình 9/4 mmHg và kèm theo giảm nguy cơ đột quỵ tái phát 28%. Khi phân tích ở nhóm bệnh nhân được điều trị kết hợp perindopril + indapamide, mức huyết áp giảm được nhiều hơn 12/5 mmHg và kết quả giảm nguy cơ đột quỵ đến 43%. Tuy nhiên, cho đến nay, vẫn chưa có nghiên cứu lâm sàng nào chỉ ra được mức huyết áp tối ưu trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát. Nghiên cứu ACCORD (Action To Control Cardiovascular Risk in Diabetes) cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ các biến cố thuyên tắc mạch giữa nhóm kiểm soát huyết áp tâm thu < 120 mmHg và nhóm < 140 mmHg. Một số nghiên cứu quan sát khác trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường và bệnh lý mạch vành hoặc có tiền căn đột quỵ, việc kiểm soát huyết áp tâm thu tích cực < 120 mmHg thậm chí có thể gây hại. Gần đây, nghiên cứu SPS3 (Secondary Prevention of Small Subcortical Stroke) tiến hành đánh giá hiệu quả của việc hạ áp trên bệnh nhân nhồi máu não lỗ khuyết (bệnh lý mạch máu nhỏ). Nghiên cứu phân ngẫu nhiên 3020 bệnh nhân vào 2 nhóm: hạ huyết áp tâm thu <150 mmHg và <130 mmHg. Kết quả, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về tiêu chí gộp (gồm các biến cố đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân mạch máu) (HR 0.84; 95% CI, 0.68 – 1.04). Mặc dù vậy, tỉ lệ xuất huyết nội sọ giảm đáng kể ở nhóm được kiểm soát huyết áp < 130 mmHg (HR 0.37; 95% CI, 0.15 – 0.95, p = 0.03). Kết quả phân tích dưới nhóm từ các nghiên cứu WASID, SAMMPRIS, và CICAS cho thấy huyết áp tâm thu trung bình < 140 mmHg trên các bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ có liên quan đến giảm tỷ lệ đột quỵ tái phát và các biến cố mạch máu khác, ngay cả trên các bệnh nhân hẹp nặng động mạch nội sọ. Việc xác định mức huyết áp mục tiêu và lựa chọn thuốc huyết áp cần được cá thể hoá trên từng bệnh nhân, tuỳ theo đặc điểm lâm sàng (ví dụ có hẹp động mạch cảnh, hẹp động mạch nội sọ), bệnh nội khoa đi kèm (như đái tháo đường, bệnh thận mạn, bệnh tim mạch…) và mức tăng huyết áp.

2. Đái tháo đường

Đái tháo đường được xem là yếu tố nguy cơ độc lập gây đột quỵ thiếu máu não. Nghiên cứu Framingham và nghiên cứu tim mạch Honolulu cho thấy ở bệnh nhân đái tháo đường, nguy cơ đột quỵ ở nam sẽ tăng gấp 1.8 – 2.2 lần và ở nữ gấp 2.2 lần. Tại Nhật Bản, trong nghiên cứu Hisayama, những bệnh nhân có rối loạn dung nạp đường có nguy cơ đột quỵ cao gấp 1.6 – 3 lần. Tần suất bệnh nhân đột quỵ có kèm đái tháo đường vào khoảng 15 – 33%. Do đó, bệnh nhân sau đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA cần được tầm soát đái tháo đường bằng cách xét nghiệm đường huyết lúc đói, HbA1c hoặc nghiệm pháp dung nạp đường. Trong đó, HbA1c cho thấy ưu điểm hơn các xét nghiệm còn lại vì không cần phải nhịn ăn, ít bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn, thuốc dùng kèm, tình trạng căng thẳng, hoặc có các bệnh đi kèm. Khoảng 20% bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA lúc nhập viện có kèm đái tháo đường nếu được làm các xét nghiệm chẩn đoán. Các bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ mắc phải các biến cố mạch máu lớn và mạch máu nhỏ trong tương lai. Tuy vậy, các thuốc điều trị đái tháo đường hiện tại đã được chứng minh ngoài tác dụng hạ đường huyết còn có khả năng làm giảm các biến cố mạch máu, giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến tim mạch trên các bệnh nhân đái tháo đường.

Nghiên cứu DCCT và UKPDS đã chứng minh kiểm soát đường huyết tích cực có thể bảo vệ bệnh nhân đái tháo đường trước các biến cố mạch máu nhỏ bao gồm bệnh mạch máu võng mạc, bệnh thần kinh ngoại biên hay bệnh thận mạn; nhưng không cho thấy lợi ích trên các biến cố mạch máu lớn như đột quỵ. Lợi ích của kiểm soát đường huyết tích cực nổi bật lên khi theo dõi lâu dài các bệnh nhân trong 2 nghiên cứu DCCT và UKPDS đối với các biến cố tim mạch không phải đột quỵ. Không có đủ bằng chứng ủng hộ cho mục tiêu kiểm soát đường huyết tích cực (HbA1c < 6% hoặc 6.5%) nhằm giảm nguy cơ đột quỵ tái phát đối với các bệnh nhân có tiền sử đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA. Các chuyên gia cho rằng lợi ích của kiểm soát đường huyết tích cực trên các biến cố mạch máu lớn có vẻ chỉ giới hạn ở các bệnh nhân trẻ mới mắc đái tháo đường gần đây mà chưa có các bệnh mạch máu khác đi kèm. Với các bệnh nhân lớn tuổi, mục tiêu HbA1c cho phép 7%-8% thậm chí 8%-9% nhằm giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Các vấn đề cần quan tâm trong điều trị đái tháo đường bao gồm kiểm soát đường huyết (mục tiêu HbA1c ≤ 7,0) bằng các biện pháp thay đổi lối sống và thuốc uống, kiểm soát huyết áp và cholesterol máu.

3. Rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu được xem là yếu tố nguy cơ của đột quỵ thiếu máu não. Khi cholesterol máu tăng cao ≥ 310 mg/dL sẽ làm tăng nguy cơ đột quỵ. Điều trị rối loạn lipid máu đặc biệt là điều trị tăng LDL- Cholesterol đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa đột quỵ. Các nghiên cứu phòng ngừa nguyên phát cho thấy statin, chất ức chế men HMG CoA, giúp làm giảm LDL- C đồng thời làm giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu não. Tuy nhiên số liệu trong nghiên cứu phòng ngừa thứ phát chưa được nhiều.

Nghiên cứu SPARCL (the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol level), một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên tiến hành trên 4,731 bệnh nhân đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não và không có tiền sử bệnh mạch vành, có mức LDL-C trong khoảng từ 100 đến 190 mg%, phân thành hai nhóm: một nhóm được điều trị với atorvastatin 80 mg so sánh với nhóm điều trị với giả dược. Sau 4.9 năm theo dõi, tỷ lệ đột quỵ tái phát ở nhóm điều trị với atorvastatin 80 mg là 11.2% thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm điều trị với giả dược là 13.1% (P = 0.003). Atorvastatin cho thấy lợi ích ở tất cả các nhóm tuổi, giới, đặc biệt là đối với phân nhóm đột quỵ thiếu máu não.

Hiện tại chưa có đầy đủ chứng cứ từ các nghiên cứu để xác định mức LDL-c mục tiêu trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát, tuy nhiên trong một phân tích dưới nhóm của nghiên cứu SPARCL đã cho thấy việc làm giảm ≥ 50% giá trị LDL-C so với mức LDL-C hiện tại của bệnh nhân hoặc giảm LDL-C ≤ 70 mg% có thể làm giảm 28% nguy cơ tái phát đột quỵ (P = 0.0018) và không làm tăng nguy cơ xuất huyết não. Gần đây, nghiên cứu IMPROVE-IT cho thấy khi kết hợp ezetimibe với simvastatin sẽ làm giảm LDL-c hiệu quả hơn và quan trọng hơn, việc kết hợp này đã làm giảm thêm các biến cố tim mạch và đột quỵ.

Hai nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs), SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) và TST (Treat Stroke to Target) cho thấy lợi ích đáng kể từ liệu pháp hạ lipid máu trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch, bao gồm cả đột quỵ. Atorvastatin 80 mg trong nghiên cứu SPARCL giúp giảm tái phát đột quỵ; trong khi nghiên cứu TST cho thấy mức LDL-C mục tiêu < 70 mg/dL giúp ngăn ngừa biến cố tim mạch chính vượt trội hơn mức LDL-C mục tiêu từ 90 đến 110 mg/dL. Các nghiên cứu RCTs khác về các liệu pháp hạ lipid càng củng cố cho kết luận của hai nghiên cứu trên: bệnh nhân bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD) nguy cơ cao cần được điều trị tích cực bằng statin liều cao, và nếu mức LDL-C vẫn duy trì ≥ 70 mg/dL (≥ 1.8 mmol/L) dù đã điều trị bằng statin với liều dung nạp tối đa thì việc kết hợp thêm các liệu pháp non-statin khác (ezetimibe, siRNA [inclisiran] hay PCSK9i) là cực kỳ cần thiết; đặc biệt đối với bệnh nhân có nguy cơ rất cao, mức LDL-C mục tiêu càng cần thấp hơn nữa.

Ngoài statin, hiện chưa có đủ chứng cứ từ các nghiên cứu cho thấy các thuốc điều trị tăng triglyceride máu, HDL-c thấp hay giảm lipoprotein (a) như fibrates, niacin và ức chế hấp thu cholesterol giúp làm giảm nguy cơ đột quỵ thứ phát.

4. Thay đổi lối sống

Những cá nhân có yếu tố nguy cơ đột quỵ và những bệnh nhân bị đột quỵ cần được đánh giá nguy cơ bệnh mạch máu và điều chỉnh lối sống (chế độ ăn, hoạt động thể lực, giảm cân, hút thuốc lá và uống rượu). Bệnh nhân nên được thu nhận thông tin và tư vấn về chiến lược điều trị bởi các bác sĩ chuyên ngành thích hợp.

i. Hút thuốc lá

Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng của xơ vữa mạch máu, làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành, đột quỵ tiên phát và bệnh mạch máu ngoại biên. Bằng chứng về mối liên quan này rất rõ ràng, tuy nhiên có rất ít nghiên cứu về hút thuốc lá và nguy cơ đột quỵ tái phát. Theo Cardiovascular Health Study, hút thuốc lá làm tăng đáng kể nguy cơ đột quỵ tái phát ở người lớn tuổi (HR = 2.06; 95% CI, 1.39–3.56).

Những nghiên cứu gần đây mở rộng trên các đối tượng tiếp xúc với môi trường khói thuốc (hay hút thuốc lá “thụ động”) cũng cho thấy tăng nguy cơ đột quỵ. Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng nào đánh giá hiệu quả của việc ngưng thuốc trong phòng ngừa tái phát đột quỵ mặc dù đã có những bằng chứng mạnh mẽ về tác hại của thuốc lá và lợi ích của việc ngưng hút thuốc.Dù đã biết tác hại, nhiều người vẫn tiếp tục hút thuốc lá và trở nên “lệ thuộc” hay “nghiện” thuốc lá. Nghiện thuốc lá bao gồm việc lệ thuộc vào chất nicotine (khi bỏ thuốc gây ra các triệu chứng khó chịu) và lệ thuộc hành vi (khi hút thuốc đã trở thành một thói quen). Theo khuyến cáo của WHO, các biện pháp điều trị được chứng minh là có hiệu quả bao gồm điều trị nhận thức thay đổi hành vi, chế phẩm nicotine thay thế hay các thuốc hỗ trợ khác (bupropion, varenicline). Tùy trường hợp, bác sĩ quyết định dùng biện pháp điều trị nào, đơn thuần hay kết hợp 2 thậm chí 3 biện pháp.

ii. Uống rượu bia

Sử dụng các thức uống có lượng cồn quá mức là yếu tố nguy cơ gây ra đột quỵ do dẫn đến tăng huyết áp, tăng đông máu, giảm lưu lượng tưới máu não và làm xuất hiện rung nhĩ. Bằng chứng từ các nghiên cứu hiện tại chủ yếu đưa ra mối liên hệ giữa uống rượu và đột quỵ tiên phát, còn lại rất ít nghiên cứu về nguy cơ đột quỵ tái phát. Nhìn chung, mối tương quan giữa lượng rượu uống với đột quỵ thiếu máu não tiên phát theo hình chữ J, nghĩa là, với lượng rượu ít – trung bình lại có hiệu quả bảo vệ (do làm tăng HDL-C, apoprotein A1, giảm fibrinogen và giảm kết tập tiểu cầu). Mục tiêu hàng đầu của phòng ngừa đột quỵ thứ phát là giảm và ngưng uống rượu đối với các bệnh nhân nghiện rượu bằng các biện pháp tham vấn.

Khuyến cáo uống rượu bia ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não

iii. Thừa cân và béo phì

Hiện nay, thừa cân và béo phì có xu hướng tăng nhanh và phổ biến trong cộng đồng. Tổ chức y tế thế giới định nghĩa béo phì khi chỉ số khối cơ thể BMI (Body mass index) ≥ 30 kg/m². Béo phì làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch, đặc biệt là bệnh mạch vành và đột quỵ thông qua rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đề kháng insulin, đái tháo đường. Những nghiên cứu về dịch tễ gần đây cho thấy nguy cơ đột quỵ bắt đầu tăng tuyến tính khi chỉ số BMI trên 20, nghĩa là cứ tăng 1kg/m² thì nguy cơ đột quỵ tăng thêm 5%.

Giảm cân có thể thực hiện bằng cách thay đổi lối sống hành vi, dùng thuốc hoặc phẫu thuật. Tuy nhiên, dữ liệu về hiệu quả của những biện pháp này còn hạn chế. “Look AHEAD” là nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên duy nhất nhằm đánh giá hiệu quả của giảm cân bằng liệu pháp thay đổi hành vi trên các yếu tố nguy cơ tim mạch ở các bệnh nhân đái tháo đường type 2. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, mức giảm cân đạt được (6% trọng lượng ban đầu) không làm giảm được các biến cố tim mạch do khó khăn việc duy trì cân nặng đạt được.

iv. Hoạt động thể lực

Tổ chức ACC/AHA khuyến cáo mức hoạt động thể lực đối với người lớn bình thường là 3 – 4 buổi/tuần, thời gian trung bình khoảng 40 phút/buổi với cường độ trung bình – cao. Cường độ tập luyện trung bình được cho là đủ gây ra đổ mồ hôi hoặc tăng nhịp tim đáng kể (ví dụ đi bộ nhanh) và cường độ cao bao gồm những bài tập như chạy bộ. Ở Mỹ, mặc dù nhận thức tốt về lợi ích của việc luyện tập, tỉ lệ đạt được như mức khuyến cáo vẫn < 50%. Hơn nữa, hoạt động thể lực còn giảm 10 – 30% nguy cơ đột quỵ và bệnh mạch vành thông qua việc giảm cân, giảm huyết áp, cải thiện lipid máu, giảm sự đề kháng insulin. Điều này chỉ được ghi nhận rõ ràng qua các nghiên cứu dịch tễ học, tuy nhiên chưa có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.

Đối với bệnh nhân đột quỵ, tàn phế là rào cản khiến bệnh nhân khó có thể vận động trở lại do yếu chi, mất thân bằng hoặc suy giảm nhận thức. Vì vậy, tỉ lệ thấp bệnh nhân sau đột quỵ tham gia hoạt động tập luyện là điều hiển nhiên. Tuy nhiên, thay đổi thái độ, ý thức về việc luyện tập cũng không dễ dàng; ngay cả khi bệnh nhân được tham vấn trực tiếp và khuyến khích lặp lại nhiều lần. Do vậy, bệnh nhân đột quỵ cần bắt đầu một chương trình toàn diện, tập luyện đều đặn dưới sự hướng dẫn của chuyên gia về vật lý trị liệu, phù hợp với từng cá nhân.

v. Dinh dưỡng

Thiếu dinh dưỡng là vấn đề thường gặp ở bệnh nhân sau đột quỵ, liên quan đến ăn uống kém, rối loạn hấp thu và chuyển hóa; bao gồm cả thiếu vi chất, tinh bột, đạm và chất béo. Hiện tại có nhiều cách để đánh giá tình trạng dinh dưỡng như chỉ số BMI, chu vi cánh tay, nồng độ Albumin máu…tuy nhiên chưa có phương pháp nào là tiêu chuẩn vàng. Theo những cách tính trên, tỉ lệ thiếu dinh dưỡng ở bệnh nhân đột quỵ cấp ước tính khoảng 8 – 13% và ảnh hưởng nhiều trong những tuần đầu sau đột quỵ. Một nghiên cứu nhẫu nhiên nhỏ khoảng 124 bệnh nhân cho thấy tham vấn dinh dưỡng cho bệnh nhân đột quỵ có nguy cơ về dinh dưỡng (BMI < 20kg/m², ăn uống kém hoặc sụt cân gần đây) có thể cải thiện cân nặng và cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như chức năng vận động sau 3 tháng. Tuy nhiên những bằng chứng này vẫn chưa đầy đủ.

Chưa có dữ liệu từ các nghiên cứu dịch tễ và thử nghiệm lâm sàng về chế độ ăn chuyên biệt cho những bệnh nhân đột quỵ để phòng ngừa tái phát, do đó, các khuyến cáo hiện tại dựa vào các nghiên cứu trên dân số chung. Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên lớn cho thấy chế độ ăn Địa Trung Hải (giàu cá, trái cây, rau quả, các loại hạt và dầu olive) hiệu quả đáng kể so với chế độ ít chất béo đơn thuần trên các yếu tố nguy cơ tim mạch cũng như dự phòng đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch ở nhưng bệnh nhân có nguy cơ cao. Bên cạnh đó, chế độ ăn hạn chế muối (1.5g – 2g/ngày) cũng cần thiết để giảm huyết áp và nguy cơ đột quỵ.

II. CÁC THUỐC KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU

Cơ chế chính thường gặp của bệnh lý đột quỵ thiếu máu não, cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim cấp là do mảng xơ vữa được hình thành và tiến triển gây hẹp lòng mạch máu hoặc huyết khối trong lòng mạch máu. Quá trình kết dính, hoạt hoá và ngưng kết tiểu cầu đóng vai trò chính gây ra huyết khối động mạch. Việc điều trị kháng kết tập tiểu cầu cho thấy làm giảm đến 25% biến cố đột quỵ thiếu máu não, nhồi máu cơ tim không gây tử vong cũng như giúp làm giảm 25% biến cố tử vong do nguyên nhân mạch máu (BMJ 2002; 324:71-86). Vì vậy bệnh nhân sau đột quỵ thiếu máu não hay TIA do cơ chế huyết khối mảng xơ vữa cần được điều trị bằng thuốc kháng kết tập tiểu cầu.

1. Aspirin

Aspirin ức chế không hồi phục men COX 1 và ngăn kết tập tiểu cầu. Trong một phân tích tổng quan hệ thống (trên 10 nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên) cho thấy aspirin giúp làm giảm 13% các biến cố mạch máu nghiêm trọng trên bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA. Aspirin với liều từ 50-1500 mg/ngày cho hiệu quả tương đương nhau, tuy nhiên liều tối ưu nhất cân bằng giữa hiệu quả điều trị và biến cố xuất huyết là từ 75-325 mg/ngày.

2. Clopidogrel

Clopidogrel có tác dụng ức chế chọn lọc và không hồi phục thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu qua đó ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu bởi ADP. Clopidogrel cho thấy có nhiều lợi ích hơn aspirin trong các trường hợp bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ cao (tiền sử đột quỵ thiếu máu não trước đó, bệnh mạch máu ngoại biên, bệnh mạch vành và đái tháo đường). Nghiên cứu CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) tiến hành phân nhóm ngẫu nhiên trên 19,185 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não, nhồi máu cơ tim hoặc có bệnh lý mạch máu ngoại biên vào hai nhóm điều trị: aspirin 325 mg/ngày hoặc clopidogrel 75mg/ngày. Kết quả, clopidogrel giúp làm giảm 8.7% biến cố gộp (bao gồm đột quỵ tái phát, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do nguyên nhân mạch máu) (p = 0.043). Tuy nhiên, khi xét riêng trên phân nhóm các bệnh nhân đã bị đột quỵ trước đó, kết quả cho thấy clopidogrel có nhiều lợi ích hơn nữa so với aspirin trong việc phòng ngừa các biến cố đột quỵ thứ phát.

3. Cilostazol

Trong nghiên cứu Cilostazol Stroke Prevention Study (CSPS), so với giả dược, cilostazol với liều 200 mg/ngày giúp giảm có ý nghĩa thống kê 41.7% nguy cơ đột quỵ tái phát. Nghiên cứu CSPS 2 (Cilostazol Stroke Prevention Study 2) là nghiên cứu đa trung tâm, phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi so sánh hiệu quả và tính an toàn của cilostazol so với aspirin trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát ở các bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não không do huyết khối từ tim. Nghiên cứu gồm 2,716 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não khởi phát trong vòng 26 tuần được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm: điều trị với cilostazol 100mg x 2 lần/ngày hoặc aspirin 81 mg x 1 lần/ngày. Kết quả, so với aspirin, cilostazol làm giảm 25.7% nguy cơ tương đối đột quỵ (p = 0.0357) và giảm 54.2% nguy cơ tương đối các biến cố chảy máu (p = 0.0004). Cilostazol ghi nhận đạt hiệu quả trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát, đặc biệt là trên nhóm bệnh nhân bệnh lý mạch máu nhỏ. Ngoài ra Cilostazol ít gây biến cố xuất huyết hơn so với aspirin, trong đó quan trọng là biến cố xuất huyết não. CSPS 2 là nghiên cứu bao gồm các đối tượng châu Á, do vậy Cilostazol được xem là thuốc kháng kết tập tiểu cầu phù hợp với cơ chế bệnh sinh đột quỵ trên bệnh nhân châu Á.

4. Điều trị phối hợp kháng kết tập tiểu cầu

4.1 Aspirin phối hợp Dipyridamol

Nghiên cứu ESPS 2 (European Stroke Prevention Study 2) tiến hành phân nhóm ngẫu nhiên 6,602 bệnh nhân có tiền căn đột quỵ thiếu máu não (76%) hoặc TIA (24%) sử dụng as- pirin liều thấp/dipyridamole phóng thích chậm (25 mg/200mg) x 2 lần/ ngày hoặc aspirin 25 mg x 2 lần/ngày hoặc diyridamole phóng thích chậm hoặc giả dược. Kết quả nghiên cứu cho thấy, sau 24 tháng theo dõi, bệnh nhân trong nhóm điều trị phối hợp giảm được 23.1% nguy cơ đột quỵ so với nhóm sử dụng aspirin đơn độc (p = 0.0006), giảm được 24.7% so với nhóm sử dụng dipyridamole đơn độc (p = 0.0002) và giảm được 37% so với nhóm sử dụng giả dược (p < 0.0001).

Nghiên cứu ESPRIT (European/Australiasian Stroke Prevention in Reversible Ischeamia Trial) là nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả điều trị aspirin đơn độc so với dạng phối hợp aspirin/dipyridamole ở bệnh nhân có tiền căn đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA trong vòng 6 tháng. Sau 3.5 năm theo dõi, tỷ lệ các biến cố chính (đột quỵ tái phát, nhồi máu cơ tim, tử vong do nguyên nhân mạch máu và các biến chứng xuất huyết nặng) ở nhóm điều trị phối hợp thấp hơn so với nhóm điều trị aspirin đơn độc (13% so với 16%) (nguy cơ tuyệt đối giảm 1% mỗi năm). Dạng phối hợp aspirin/dyptridamole cho thấy hiệu quả hơn aspirin đơn độc trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát. Tác dụng phụ thường gặp nhất là đau đầu.

4.2 Aspirin phối hợp với Clopidogrel

Trong nghiên cứu CAPRIE, clopidogrel cho thấy có nhiều lợi ích hơn aspirin trên các bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ mạch máu. Nghiên cứu MATCH (Management of Atherothrom- bosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Isch- emic Stroke) thực chất là nghiên cứu mở rộng của nghiên cứu CAPRIE, bằng việc phối hợp thêm aspirin cùng với clopidogrel với hy vọng sẽ mang lại lợi ích nhiều hơn cho bệnh nhân. Nghiên cứu đã tiến hành phân nhóm ngẫu nhiên 7,599 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA gần đây (< 3 tháng) và có nguy cơ cao tương tự trong nghiên cứu CAPRIE thành hai nhóm: điều trị clopidogrel (75 mg/ngày) phối hợp với aspirin (75 mg/ngày) so với điều trị clopidogrel đơn độc (75mg/ngày). Kết quả nghiên cứu cho thấy, không có sự khác biệt về tiêu chí chính (biến cố gộp gồm nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ thiếu máu não và tử vong do nguyên nhân mạch máu) giữa hai nhóm điều trị. Bên cạnh đó, việc phối hợp clopidogrel và aspirin còn làm tăng tỷ lệ xuất huyết nặng và xuất huyết đe doạ tính mạng (nguy cơ tuyệt đối tăng 1.3%).

Khác với MATCH, nghiên cứu CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization Management and Avoidance) đánh giá hiệu quả việc điều trị clopi- dogrel (75 mg/ngày) phối hợp với aspirin (75-162 mg/ngày) so với điều trị aspirin đơn độc (75162 mg/ngày) trên 15.603 bệnh nhân có nguy cơ cao bị huyết khối mảng xơ (bao gồm đột quỵ, bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại biên có triệu chứng hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ của tình trạng xơ vữa động mạch). Sau 28 tháng theo dõi, điều trị phối hợp clopidogrel và aspirin không hiệu quả hơn so với điều trị aspirin đơn độc trong việc làm giảm tỷ lệ đột quỵ, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch (p = 0.22), nhưng lại làm tăng tỷ lệ xuất huyết có ý nghĩa ở nhóm điều trị phối hợp.

Nghiên cứu SPS3 gồm 3,026 bệnh nhân nhồi máu não lỗ khuyết được chẩn đoán xác định bằng hình ảnh cộng hưởng từ được phân nhóm ngẫu nhiên vào hai nhóm điều trị: aspirin (325 mg/ngày) phối hợp với clopidogrel (75 mg/ngày) và aspirin (325 mg/ngày) đơn độc. Sau 3.4 năm theo dõi, nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ đột quỵ tái phát (đột quỵ thiếu máu não hoặc xuất huyết não) giữa hai nhóm. Tuy nhiên kết quả đáng lưu ý là tỷ lệ tử vong lại cao hơn có ý nghĩa ở nhóm điều trị phối hợp (p = 0.004).

Từ kết quả của ba nghiên cứu trên cho thấy lợi ích của điều trị phối hợp aspirin và clopidogrel trên các bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA bị che mờ bởi nguy cơ xuất huyết khi duy trì điều trị phối hợp này trong thời gian dài. Do đó hai nghiên cứu gần đây đã đánh giá hiệu quả của điều trị phối hợp ngay sau khi bệnh nhân vừa bị đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA và sử dụng trong thời gian ngắn hạn. Nghiên cứu FASTER (Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence) thu nhận bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não nhẹ hoặc TIA khởi phát trong vòng 24 giờ và tiến hành đánh giá hiệu quả của điều trị phối hợp (Aspirin 81mg/ngày với clopidogrel liều nạp 300 mg/ngày sau đó chuyển sang 75mg/ngày) so với aspirin đơn độc trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát. Mặc dù nghiên cứu phải dừng lại sớm do tốc độ tuyển bệnh chậm, tuy nhiên kết quả phân tích sơ bộ cho thấy điều trị phối hợp aspirin và clopidogrel có xu hướng làm giảm tỷ lệ biến cố đột quỵ thiếu máu não và chỉ làm tăng 1% nguy cơ xuất huyết não có triệu chứng. Tiếp nối FASTER, nghiên cứu CHANCE là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng được tiến hành phân nhóm ngẫu nhiên 5,170 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não nhẹ hoặc TIA nguy cơ cao khởi phát trong vòng 24 giờ vào hai nhóm điều trị: phối hợp clopidogrel và aspirin trong 21 ngày đầu tiên, sau đó tiếp tục được điều trị với clopidogrel và nhóm điều trị aspirin đơn độc trong 90 ngày. Từ kết quả nghiên cứu cho thấy, việc điều trị phối hợp giúp làm giảm tỷ lệ đột quỵ tái phát có ý nghĩa thống kê so với điều trị aspirin đơn độc (p < 0.001). Tiêu chí an toàn cho thấy tỷ lệ xuất huyết trung bình và nặng tương tự giữa hai nhóm. CHANCE kết luận những bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não nhẹ hoặc TIA nguy cơ cao, khởi phát trong vòng 24 giờ khi được điều trị phối hợp aspirin và clopidogrel sẽ mang lại lợi ích vượt trội so với aspirin đơn độc trong phòng ngừa đột quỵ tái phát và không làm tăng nguy cơ xuất huyết. Tuy nhiên kết quả của nghiên cứu CHANCE bị giới hạn trên dân số đối tượng người Trung Quốc. Một nghiên cứu gần tương tự như CHANCE nhưng được tiến hành trên dân số mở rộng Châu Âu, Bắc Mỹ, Châu Đại Dương là nghiên cứu POINT. Một số điểm khác với CHANCE là nghiên cứu POINT thu tuyển bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não nhẹ hoặc TIA nguy cơ cao khởi phát trong vòng 12 giờ, liều nạp Clopidogrel là 600 mg (so với CHANCE là 300 mg) và thời gian điều trị phối hợp clopidogrel và aspirin kéo dài trong 90 ngày. Một lần nữa việc phối hợp điều trị kháng kết tập tiểu cầu kép cho kết quả giúp giảm tỷ lệ đột quỵ tái phát có ý nghĩa thống kê so với điều trị aspirin đơn độc (p =0.02). Nhóm điều trị kháng kết tập tiểu cầu kép có biến cố xuất huyết nhiều hơn nhưng không có sự khác biệt khi xét riêng các biến cố xuất huyết nội sọ hay xuất huyết hệ thống nặng. Thời gian dùng kháng kết tập tiểu cầu kép kéo dài là nguyên nhân chính gây ra các biến cố xuất huyết.

4.3 Aspirin hoặc Clopidogrel phối hợp với Cilostazol

Phối hợp kép Aspirin hoặc Clopidogrel với Cilostazol thông qua nghiên cứu CSPS.com đã ghi nhận hiệu quả phòng ngừa đột quỵ tái phát tốt hơn Asprin hoặc Clopidogrel đơn trị và không làm tăng biến cố xuất huyết trên trên bệnh nhân có nguy cơ cao. Trong nghiên cứu CSPS.com trên 1,879 bệnh nhân có nguy cơ đột quỵ tái phát cao bao gồm 1 trong các yếu tố: Hẹp >50% động mạch nội sọ hoặc ngoài sọ hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ mạch máu. Kết cục chính cho thấy phối hợp kép Cilostazol (100mg x 2 lần/ngày) với Aspirin (81-100mg/ngày) hoặc Clopidogrel (50 – 75mg/ngày) làm giảm 51% (p=0.001) nguy cơ tương đối đột quỵ so với Aspirin hoặc Clopidogrel đơn trị. Thời gian theo dõi trung bình là 1.4 năm (6 tháng – 3.5 năm).

Biến cố chảy máu xảy ra ở 33/921 (4%) bệnh nhân ở nhóm đơn trị và 38/910 (4%) bệnh nhân ở nhóm phối hợp kép với Cilostazol (p=0.55). Xuất huyết tiêu hóa xảy ra ở 9/910 (<1%) bệnh nhân ở nhóm đơn trị và 9/921 (<1%) bệnh nhân ở nhóm phối hợp với Cilostazol.

4.4. Aspirin phối hợp với Ticagrelor

Ticagrelor là một thuốc kháng tiểu cầu dùng đường uống không thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng ức chế trực tiếp có hồi phục thụ thể P2Y12 của tiểu cầu. Một số nghiên cứu cho thấy ticagrelor ức chế P2Y12 nhanh hơn, mạnh hơn và ổn định hơn so với clopidogrel. Tuy nhiên Ticagrelor đã không cho thấy được hiệu quả vượt trội so với Aspirin trong phòng ngừa đột quỵ trên các bệnh nhân đột quỵ nhẹ và TIA trong SOCRATES. Trong THALES, Ticagrelor phối hợp Aspirin cho hiệu quả vượt trội so với Aspirin trong phòng ngừa đột quỵ trên các bệnh nhân đột quỵ nhẹ hoặc TIA. Tuy nhiên, phối hợp Aspirin và Ticagrelor làm tăng có ý nghĩa các biến cố xuất huyết nặng. Tháng 12/2021 nghiên cứu CHANCE 2 được công bố trên tạp chí NEJM đã tầm soát 11,255 bệnh nhân đột quỵ nhẹ hoặc TIA có mang gen khiếm khuyết chức năng enzym CYP2C19, là enzym cần thiết cho chuyển hóa Clopidogrel. Thử nghiệm tại phòng thí nghiệm cho thấy độ hoạt hóa tiểu cầu trên người mang gen khiếm khuyết chức năng enzym CYP2C19 sẽ bị suy giảm khi sử dụng Clopidogrel. Sau khi tầm soát, 6,412 bệnh nhân mang gen khiếm khuyết chức năng enzym CYP2C19 được chia làm hai nhóm ngẫu nhiên Ticagrelor phối hợp Aspirin và Clopidogrel phối hợp Aspirin trong vòng 21 ngày sau dó duy trì bằng Ticagrelor hoặc Clopidogrel trong 3 tháng. Ticagrelor cho kết quả vượt trội Clopidogrel khi phối hợp Aspirin (P=0.008). Các biến cố xuất huyết bất kỳ tăng có ý nghĩa ở nhóm Ticagrelor, tuy nhiên không ghi nhận sự khác biệt về biến cố xuất huyết nặng, xuất huyết nội sọ và xuất huyết gây tử vong. 4.5. Kháng kết tập tiểu cầu phối hợp với kháng đông

Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ cũng như Ủy ban châu Âu đã phê duyệt Rivaroxaban kết hợp với Aspirin cho bệnh tim mạch xơ vữa ổn định nhằm dự phòng các biến cố tim mạch thứ phát. Việc phê duyệt dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu COMPASS pha 3 được đăng trên tạp chí The New England Journal of Medicine vào năm 2017.

Trong thử nghiệm lâm sàng mù đôi này, 27,395 bệnh nhân với bệnh mạch máu xơ vữa ổn định được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm, hoặc rivaroxaban (2.5 mg x 2 lần/ngày) cộng với aspirin (100 mg x 1 lần/ngày), hoặc đơn trị rivaroxaban (5 mg x 2 lần/ngày) hoặc aspirin đơn thuần (100 mg x 1 lần/ngày) ). Kết cục chính là sự kết hợp tử vong do tim mạch, đột quị, hoặc nhồi máu cơ tim. Nghiên cứu này đã ngừng sớm vì sự vượt trội của nhóm dùng rivaroxaban cộng với aspirin qua thời gian theo dõi trung bình 23 tháng. Điều quan trọng cần lưu ý, những bệnh nhân mới bị đột quỵ thiếu máu não trong vòng 1 tháng đã bị loại khỏi thử nghiệm COMPASS. Tuy nhiên, nghiên cứu bao gồm nhiều bệnh nhân đột quỵ có tiền sử bệnh mạch vành và bệnh động mạch ngoại biên.

III. RUNG NHĨ VÀ CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG

Rung nhĩ

Rung nhĩ làm rối loạn hoạt động co cơ tim bình thường dẫn đến giảm vận tốc dòng chảy trong tiểu nhĩ trái, đây là cơ sở hình thành nên cục huyết khối và gây ra các biến cố lấp mạch hệ thống. Trong trường hợp không có bệnh van tim, huyết khối thường được tạo thành từ tiểu nhĩ trái, ngược lại, huyết khối thường hình thành trong nhĩ trái. Rung nhĩ đã được xác định là một yếu tố nguy cơ quan trọng của đột quỵ thiếu máu não. Rung nhĩ làm tăng năm lần nguy cơ đột quỵ và tỷ lệ này còn tiếp tục tăng theo tuổi, làm tăng ba lần nguy cơ suy tim và tăng hai lần nguy cơ tử vong. Tại Hoa Kỳ, 15 – 20% các trường hợp đột quỵ được ghi nhận là có liên quan đến rung nhĩ. Mặt khác, so với bệnh nhân không rung nhĩ, đột quỵ thiếu máu não xảy ra trên bệnh nhân rung nhĩ thường nặng hơn, tỉ lệ biến chứng, tỉ lệ tử vong và nguy cơ tàn phế nặng đều cao hơn.

Phát hiện rung nhĩ

Khoảng 10% bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA phát hiện có rung nhĩ kèm theo lúc nhập viện, và có thêm 11% bệnh nhân được phát hiện rung nhĩ nếu làm ECG holter trong vòng 30 ngày sau đó.

Nhiều trường hợp rung nhĩ không được phát hiện trên điện tâm đồ tại thời điểm nhập viện dù rất nghi ngờ trên hình ảnh học và đã lặp lại điện tâm đồ nhiều lần sau đó. Đây là lý do cho sự xuất hiện của các dụng cụ theo dõi ECG liên tục được cấy dưới da (ICM Insertable cardiac monitor).

CRYSTAL AF là nghiên cứu RCT đầu tiên áp dụng phương pháp này trên bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não được công bố trên NEJM vào 2014. Nghiên cứu CRYSTAL AF bao gồm 441 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não có căn nguyên không xác định. Các bệnh nhân được chia làm hai nhóm: theo dõi ECG liên tục trong 6 tháng bằng thiết bị ICM và theo dõi thường quy. Kết quả tại thời điểm 6 tháng tỷ lệ phát hiện rung nhĩ ở nhóm theo dõi bằng ICM là 8.9% và 1.4% ở nhóm theo dõi thường quy (P<0.001).

STROKE AF là nghiên cứu RCT gần đây được đăng trên JAMA vào tháng 7/2021 gồm 496 bệnh nhân > 50 tuổi, có tiền căn đột quỵ được chẩn đoán do hai nhóm nuguyên nhân theo phân loại TOAST: bệnh lý mạch máu lớn và bệnh lý mạch máu nhỏ. Các bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên 242 bệnh nhân được gắn ICM và 250 bệnh nhân được theo dõi theo tiêu chuẩn thường quy, bao gồm ECG và ECG 24 giờ.sau 12 tháng theo dõi, tỷ lệ phát hiện rung nhĩ ở nhóm gắn ICM là 12,1% và 1,8% ở nhóm theo dõi thường quy (P< 0,001).

Warfarin

Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy lợi ích của Warfarin so với placebo trong dự phòng các biến cố thuyên tắc ở những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Hiệu quả của Warfarin trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát cũng được chứng minh qua nghiên cứu EAFT (European Atrial Fibrillation Trial). Nghiên cứu bao gồm 669 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim được phân ngẫu nhiên thành 3 nhóm: nhóm dùng warfarin (INR 2.0- 3.0), aspirin 300 mg/ ngày và placebo. So với placebo, warfarin làm giảm 47% tỷ lệ tử vong do biến cố mạch máu, nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ, hoặc thuyên tắc mạch hệ thống. Tỷ lệ đột quỵ hàng năm giảm từ 12% còn 4%. Nhìn chung, warfarin tương đối an toàn với tỷ lệ biến chứng xuất huyết nặng hàng năm là 1.3% so với 1% ở nhóm placebo hoặc aspirin. Ngoài ra, hiệu quả của warfarin còn được chứng minh qua kết quả của phân tích gộp từ nghiên cứu SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study) với khả năng giảm tỷ lệ đột quỵ thiếu máu não tái phát từ 7,4% xuống 2,3% và vượt trội hơn điều trị bằng aspirin đơn thuần.

Warfarin đạt hiệu quả nhất ở mức INR 2,0 – 3,0 và giảm đáng kể khi INR dưới 2,0. Những bệnh nhân không duy trì INR trong phạm vi điều trị có nguy cơ cao bị cả biến cố chảy máu và huyết khối. Thời gian duy trì được INR trong phạm vi điều trị là một thước đo quan trọng; thời gian INRs dưới mức điều trị có nguy cơ cao biến cố tắc mạch, trong khi đó thời gian INR cao hơn mức điều trị có nguy cơ chảy máu nặng. Trong nghiên cứu ACTIVE W (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events), bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng warfarin không duy trì được INR trong ít nhất 60% thời gian điều trị đã không nhận được lợi ích từ liệu pháp kháng đông. Đối với bệnh nhân có thời gian dưới mức tối ưu trong phạm vi điều trị với VKA, nên ưu tiên sử dụng thuốc kháng đông đường uống mới.

Kháng kết tập tiểu cầu

Kháng kết tập tiểu cầu không được khuyến cáo trong điều trị phòng ngừa đột quỵ thứ phát. Tuy nhiên do một số bệnh nhân không thích hợp để điều trị kháng vitamin K, một vài nghiên cứu đã được thực hiện nhằm đánh giá vai trò của kháng kết tập tiểu cầu trong phòng ngừa đột quỵ nguyên phát ở bệnh nhân có kèm theo rung nhĩ. Nghiên cứu ACTIVE A (Atrial fibrillation Clopidogrel trial with Irbesartan for prevention of vascular events) so sánh điều trị phối hợp aspirin và clopidogrel so với aspirin đơn độc ở 7550 bệnh nhân rung nhĩ có chống chỉ định với thuốc kháng vitamin K. Sau thời gian theo dõi trung bình 3,6 năm, tỷ lệ đột quỵ ở nhóm điều trị phối hợp là 2,4% thấp hơn so với nhóm aspirin là 3,3% (RR = 0,72, P<0,001). Tuy nhiên biến cố xuất huyết nặng hàng năm ở nhóm phối hợp cao hơn so với nhóm aspirin đơn độc (2,0% so với 1,3%).

Khi so sánh với Warfarin, kháng kết tập tiểu cầu ít hiệu quả hơn trong phòng ngừa đột quỵ nguyên phát. Nghiên cứu ACTIVE W (Atrial fibrillation clopidogrel trial with Irbesartan for prevention of vascular events) đánh giá hiệu quả của việc phối hợp clopidogrel và aspirin so với warfarin ở những bệnh nhân rung nhĩ có kèm theo ít nhất một yếu tố nguy cơ đột quỵ. Nghiên cứu này phải dừng lại sớm sau khi 3371 bệnh nhân được tuyển chọn do lợi ích vượt trội của warfarin so với kháng kết tập tiểu cầu kép (RR 1,44, p = 0,0003, 95% CI 1,18-1,76).

Thuốc kháng đông uống mới

Sự ra đời của các thuốc kháng đông uống mới đã thay đổi bức tranh phòng ngừa đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ. Dabigatran là thuốc ức chế trực tiếp thrombin đầu tiên được FDA chấp thuận trong điều trị rung nhĩ. Trong nghiên cứu RELY (Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation), 18113 bệnh nhân có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ đột quỵ được phân ngẫu nhiên thành 3 nhóm dùng dabigatran 150 mg x 2 lần/ ngày, dabigatran 110 mg x 2 lần /ngày, hoặc warfarin. Sau thời gian theo dõi trung bình 2 năm, kết quả nghiên cứu cho thấy Dabigatran liều 150 mg làm giảm tỷ lệ đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống nhiều hơn so với warfarin (RR 0,66, 95% CI 0,53 – 0,82, p < 0,001), trong khi đó liều 110 mg có hiệu quả ngang bằng so với Warfarin (RR 0,91, 95% CI 0,74 – 1,11, p = 0,34). Dabigatran cũng an toàn hơn so với Warfarin với tỷ lệ đột quỵ xuất huyết hàng năm là 0.12% ở nhóm dabigatran 110 mg, 0,1% ở nhóm dabigatran 150 mg và 0,38% ở nhóm warfarin. Tóm lại, dabigatran liều 110 mg làm giảm tỷ lệ đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống tương đương và tỷ lệ biến cố xuất huyết nặng thấp hơn so với warfarin; dabigatran liều 150 mg làm giảm biến cố đột quỵ và thuyên tắc hệ thống nhiều hơn so với warfarin nhưng tỷ lệ biến cố xuất huyết lại tương đương.

Thuốc kháng đông đường uống khác với cơ chế ức chế trực tiếp yếu tố Xa là Rivaroxaban. Hiệu quả của rivaroxaban cũng đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Nghiên cứu ROCKET AF (Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation) bao gồm 14265 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: một nhóm dùng Rivaroxaban 20 mg, một nhóm dùng warfarin. Đối với những bệnh nhân có độ lọc cầu thận 30-49mL/p, liều dùng rivaroxaban là 15 mg. Những bệnh nhân có độ lọc cầu thận dưới 30 mL/p bị loại khỏi nghiên cứu. Tỷ lệ đột quỵ hoặc thuyên tắc mạch hệ thống hàng năm trên hai nhóm rivaroxaban và warfarin không có sự khác biệt (2,1%/ năm so với 2,4%/ năm, p = 0,12). Tỷ lệ biến cố xuất huyết nặng cũng tương tự giữa 2 nhóm (3,6% ở nhóm rivaroxaban so với 3,4% ở nhóm warfarin, p = 0,58). Tuy nhiên tỷ lệ xuất huyết nội sọ ở nhóm rivaroxaban thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm warfarin (0,5% so với 0,7%/năm, p = 0,02). Tỷ lệ xuất huyết đường tiêu hóa ở nhóm rivaroxaban cao hơn so với nhóm warfarin (3,2% so với 2,2%, p < 0,001). Apixaban là một thuốc kháng đông uống khác cũng có cơ chế ức chế trực tiếp yếu tố Xa, hấp thu nhanh, thời gian bán hủy 12 giờ và 25% bài tiết qua thận. Hiệu quả của Apixaban đã được chứng minh qua 2 nghiên cứu. Trong nghiên cứu AVVEROES (Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent strokes study), 5599 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và có một yếu tố nguy cơ đột quỵ được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm, một nhóm dùng apixaban 5 mg x 2 lần/ ngày, nhóm còn lại dùng aspirin. Sau thời gian theo dõi trung bình 1.1 năm, nghiên cứu dừng lại sớm hơn do kết quả vượt trội của apixaban. Apixaban làm giảm biến cố đột quỵ và thuyên tắc hệ thống nhiều hơn aspirin (mức giảm 55%, p < 0.001), và không làm tăng nguy cơ xuất huyết nặng.

Nghiên cứu ARISTOTLE (Apixaban for reduction in stroke and other thromboemnolic events in atrial fibrillation) tiến hành sau đó, bao gồm 18201 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có ít nhất một yếu tố nguy cơ đột quỵ được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm, một nhóm dùng apixaban 5 mg x 2 lần/ ngày, nhóm còn lại dùng warfarin. Sau thời gian theo dõi trung bình 1.8 năm, nghiên cứu cho thấy tần suất đột quỵ hoặc thuyên tắc mạch hệ thống ở nhóm apixaban thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm warfarin (1.27%/ năm so với 1.6%/ năm, p = 0.001). Ngoài ra, apixaban còn giảm nguy cơ chảy máu nặng và tử vong do mọi nguyên nhân so với warfarin (tần suất chảy máu nặng ở hai nhóm lần lượt là 2,13%/năm và 3,09%/ năm, p < 0,001; tử vong do mọi nguyên nhân ở hai nhóm lần lượt là 3,52% và 3,94%, p = 0,047). Tỷ lệ xuất huyết nội sọ ở nhóm apixaban cũng thấp hơn đáng kể so với nhóm war- farin (0.33% so với 0.80%), p<0.001). Như vậy đối với những bệnh nhân rung nhĩ, apixaban có lợi hơn so với warfarin trong việc phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống, ít biến cố xuất huyết hơn và tỷ lệ tử vong cũng ít hơn. Cùng cơ chế tác động trên yếu tố Xa, Edoxaban là một thuốc kháng đông đường uống có tính chất ức chế chọn lọc cao, trực tiếp và có hồi phục yếu tố Xa tự do và hoạt tính prothrombinase. Khởi phát tác dụng nhanh trong vòng 1-2 giờ tương ứng với nồng độ đỉnh (C max ), Edoxaban được hấp thu chủ yếu qua đường tiêu hóa mà không bị ảnh hưởng bởi thức ăn với sinh khả dụng đường uống xấp xỉ 62%. Edoxaban được thải trừ qua thận với tỉ lệ 50%, lượng còn lại được chuyển hóa và bài tiết qua đường mật. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của Edoxaban, trong đó nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 tiến hành trên 21105 bệnh nhân từ 21 tuổi trở lên được chẩn đoán rung nhĩ không do van tim bằng điện tâm đồ trong vòng 12 tháng và nguy cơ đột quỵ trung bình đến cao với điểm CHADS 2 ≥2. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 3 nhóm: một nhóm dùng Edoxaban liều 60mg 1lần/ngày, một nhóm dùng Edoxaban 30mg 1lần/ngày và một nhóm dùng Warfarin.

Sau thời gian theo dõi trung bình 2,8 năm, nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đột quỵ/ thuyên tắc mạch hệ thống hằng năm trên hai nhóm liều Edoxaban 60mg (liều giảm 30mg) và 30mg (liều giảm 15mg) không có sự khác biệt so với Warfarin (tương ứng 1,18% và 1,61% so với 1,5%, và p=0,005). Tỷ lệ biến cố xuất huyết nặng ở cả hai nhóm liều Edoxaban 60mg (liều giảm 30mg) và 30mg (liều giảm 15mg) thấp hơn có ý nghĩa so với warfarin. Tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch ở cả hai nhóm liều Edoxaban 60mg (liều giảm 30mg) và 30mg (liều giảm 15mg) cũng thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với warfarin.

Một phân tích tổng hợp từ các nghiên cứu RELY, ROCKET AF, J-ROCKET AF, ARISTOTLE và ENGAGE AF TIMI so sánh hiệu quả và tính an toàn của kháng đông mới trên những bệnh nhân châu Á và ngoài châu Á. So với kháng vitamin K, thuốc kháng đông uống mới có hiệu quả phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống tương đương, đồng thời làm giảm biến cố xuất huyết nặng ở bệnh nhân châu Á nhiều hơn.

Phối hợp kháng đông và kháng kết tập tiểu cầu

Đến nay, chưa có thử nghiệm nào so sánh trực tiếp hiệu quả của việc phối hợp thuốc kháng đông và kháng kết tập tiểu cầu so với warfarin đơn độc trên những bệnh nhân đột quỵ. Tuy nhiên, trên đối tượng bệnh nhân rung nhĩ có hội chứng mạch vành cấp hoặc được đặt stent mạch vành, liệu pháp phối hợp thuốc đã được chứng minh là làm giảm các biến cố thuyên tắc mạch thứ phát: kháng kết tập tiểu cầu kép (aspirin phối hợp với một thuốc nhóm P2Y12) hiệu quả trong dự phòng huyết khối tắc mạch cho bệnh nhân có hội chứng vành cấp hoặc đặt stent mạch vành, trong khi đó, kháng đông uống lại hiệu quả trong dự phòng đột quỵ thiếu máu não cho bệnh nhân rung nhĩ. Điều khó khăn là làm sao cân bằng giữa lợi ích giảm tắc mạch thứ phát và nguy cơ chảy máu nặng khi phối hợp thuốc (có thể lên đến 2.2% trong tháng đầu và 4-12% trong năm đầu). Trong bối cảnh đó, nghiên cứu PIONEER AF-PCI (Prevention of Bleeding in Pa- tients With Atrial Fibrillation Undergoing PCI) ra đời. Nghiên cứu này tiến hành phân ngẫu nhiên các bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim vừa được đặt stent mạch vành vào 3 nhóm điều trị: 1) rivaroxaban 15mg/ngày (hoặc 10mg / ngày nếu suy thận nặng) + clopidogrel 75mg/ ngày (hoặc ticagrelor 90mg 2 lần / ngày hoặc prasugrel 10mg/ngày); 2) rivaroxaban 2.5mg 2 lần / ngày + aspirin (75-100mg / ngày) trong 12 tháng + clopidogrel 75mg / ngày (hoặc ticagrelor 90mg 2 lần / ngày hoặc prasugrel 10mg / ngày) trong 1, 6, 12 tháng; 3) warfarin (INR 2-3) + as- pirin (75-100mg / ngày) trong 12 tháng + clopidogrel 75mg / ngày (hoặc ticagrelor 90mg 2 lần / ngày hoặc prasugrel 10mg / ngày) trong 1, 6, 12 tháng. Kết quả, xét về tiêu chí an toàn, tỉ lệ xuất huyết nặng đều thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở hai nhóm dùng rivaroxaban so với nhóm dùng warfarin.

Xét về tiêu chí hiệu quả, tỉ lệ biến cố nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong do nguyên nhân mạch máu khác nhau không có ý nghĩa thống kê giữa 3 nhóm.

Các điều trị không dùng thuốc

Những bệnh nhân đột quỵ trong bệnh cảnh rung nhĩ không do van tim, tiểu nhĩ trái là vị trí huyết khối được xác định trong 90% trường hợp. Quan sát này đã dẫn đến khái niệm đóng tiểu nhĩ trái nhằm giảm nguy cơ đột quỵ từ rung nhĩ. Thiết bị Watchman là một thiết bị dạng phích cắm được đặt trong lỗ thông để bít tiểu nhĩ trái và ngăn ngừa thuyến tắc huyết khối. Thiết bị Watchman là thiết bị duy nhất hiện được Cục Quản lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để bít tiểu nhĩ trái. Các thiết bị khác để bít tiểu nhĩ trái đang được nghiên cứu. Bít tiểu nhĩ trái bằng dụng cụ là điều trị thay thế thuốc kháng đông trong dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Trong nghiên cứu PROTECT AF (WATCH- MAN Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients With Atrial Fibrillation), 707 bệnh nhân rung nhĩ đang dùng warfarin được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm: bít tiểu nhĩ trái bằng dụng cụ WATCHMAN (Boston Scientific, Natick, MA) và điều trị warfarin (INR 2-3) theo tỉ lệ 2:1. Warfarin được ngưng sau 45 ngày cấy dụng cụ thành công. Kết quả, tỉ lệ đột quỵ, thuyên tắc mạch hệ thống, tử vong do bệnh lý tim mạch hoặc không rõ nguyên nhân là 3%/năm ở nhóm WATCHMAN và 4.3%/năm ở nhóm warfarin (RR, 0.71; 95% CI, 0.44- 1.30, khả năng không thua kém >99%). Lưu ý rằng, biến chứng thường gặp nhất của thủ thuật là tràn dịch màng ngoài tim nặng ở 22 bệnh nhân (chiếm 5%, 15 bệnh nhân cần chọc hút dịch và 7 bệnh nhân cần phẫu thuật), 5 bệnh nhân (chiếm 1%) bị đột quỵ liên quan thủ thuật và 3 trường hợp bị tắc dụng cụ. Các tai biến này làm giảm độ an toàn của phương pháp bít tiểu nhĩ trái bằng dụng cụ, khiến cho phương pháp này không thể thay thế thuốc kháng đông trong điều trị phòng ngừa đột quỵ tái phát cho bệnh nhân rung nhĩ.

Thời điểm bắt đầu điều trị thuốc kháng đông

Đối với các bệnh nhân đột quỵ có liên quan rung nhĩ, nguy cơ tái phát trong vòng 14 ngày đầu là 8-14%. Trong khi đó, nguy cơ chuyển dạng xuất huyết của các trường hợp nhồi máu não diện rộng có thể lên đến 30%. Như vậy, bác sĩ lâm sàng cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ của từng thời điểm để có thể quyết định khi nào bắt đầu kháng đông cho từng bệnh nhân cụ thể.

Thời điểm tối ưu để bắt đầu sử dụng thuốc kháng đông đường uống nên được cá nhân hoá cho từng bệnh nhân. Một phân tích của nghiên cứu đoàn hệ VISTA (Virtual International Stroke Trials Archive) trên 1644 bệnh nhân cho thấy số lần đột quỵ tái phát ít hơn khi bắt đầu dùng VKA trong vòng 2 đến 3 ngày sau đột quỵ so với trì hoãn nhiều hơn 3 ngày mà không làm tăng nguy cơ xuất huyết não có triệu chứng. Trước khi nghiên cứu ELAN được công bố, trong thực hành lâm sàng hầu hết đều dựa vào khuyến cáo của các chuyên gia theo quy luật Diener. Với cơn thoáng thiếu máu não, kháng đông có thể sử dụng ngay tròng ngày đầu tiên, trường hợp đột quỵ nhẹ thuốc kháng đông nên trì hoãn đến ngày thứ 3, với đột quỵ trung bình cần đợi chờ đến ngày thứ 6 và sau 12 ngày kháng đông mới nên bắt đầu với những trường hợp đột quỵ nặng. Nghiên cứu ELAN vừa được công bố trên tạp chí NEJM được thiết kế để trả lời cho câu hỏi nên sử dụng lại DOACs sớm hay muộn hơn đối với các bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp. ELAN là nghiên cứu RCT được thực hiện tại 103 trung tâm đột quỵ ở 15 quốc gia với 2013 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não liên quan đến rung nhĩ không do bệnh van tim. Dân số nghiên cứu gồm 37% đột quỵ nhẹ, 40% đột quỵ trung bình, 23% đột quỵ nặng. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm bắt đầu kháng đông muộn theo quy tắc Diener và bắt đầu kháng đông sớm trong vòng 48 giờ với đột quỵ nhẹ, trung bình; sau 6 hoặc 7 ngày với đột quỵ nặng. Tại thời điểm 30 ngày, biến cố kết cục chính gồm đột quỵ thiếu máu, thuyên tắc hệ thống, xuất huyết não có triệu chứng hoặc tử vong do nguyên nhân mạch máu ở nhóm bắt đầu sớm 2,9% thấp hơn có ý nghĩa so với 4,1% ở nhóm bắt đầu muộn. Đặc biệt không có sự khác biệt về tỷ lệ các biến cố xuất huyết não có triệu chứng giữa hai nhóm (0,2% tại thời điểm 30 ngày). Đây là nghiên cứu RCT đầu tiên xác định thời điểm bắt đầu dùng DOACs sớm sau đột quỵ do rung nhĩ.

Khi phải gián đoạn thuốc kháng đông uống khi đang điều trị

Việc ngưng thuốc kháng đông (thường là do phẫu thuật) khi đang điều trị phòng ngừa thứ phát cho bệnh nhân đột quỵ có rung nhĩ làm tăng nguy cơ tái phát. Trong trường hợp này, điều trị với heparin không phân đoạn (đường tĩnh mạch) hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp được khuyến cáo cho bệnh nhân có nguy cơ thuyên tắc mạch cao (CHADS2 score 5 – 6, đột quỵ hoặc TIA trong vòng 3 tháng, có bệnh van tim hậu thấp). Đối với các bệnh nhân nguy cơ thuyên tắc mạch trung bình (CHADS2 score 3 – 4), việc sử dụng heparin cần được cân nhắc tùy theo cơ địa bệnh nhân và tính chất cuộc phẫu thuật. Chưa có bằng chứng cho việc dùng kháng đông uống mới trong trường hợp này.

Khi có nhiều cơ chế gây đột quỵ

Khoảng 1/4 bệnh nhân đột quỵ kèm rung nhĩ có thêm một cơ chế gây đột quỵ. Việc lựa chọn phương pháp điều trị cần dựa theo cơ chế nào được đánh giá là có khả năng gây đột quỵ nhiều nhất. Trong hầu hết các trường hợp, điều trị khởi đầu nên ưu tiên thuốc kháng đông, sau đó phối hợp thêm các biện pháp can thiệp khác mà không cần dùng đến kháng kết tập tiểu cầu (ví dụ trong trường hợp có kèm hẹp động mạch cảnh trong do xơ vữa, nên phẫu thuật bóc nội mạch động mạch cảnh hơn là đặt stent)

IV. ĐIỀU TRỊ HẸP ĐỘNG MẠCH TRONG & NGOÀI SỌ

Bệnh lý hẹp động mạch cảnh đoạn ngoài sọ là nguyên nhân gây đột quỵ thiếu máu não thường gặp, chiếm khoảng 15-20% các trường hợp. Tỷ lệ này thấp hơn ở dân số châu Á, như ở Thái Lan 9.2%, Nhật Bản 8% … Nguy cơ đột quỵ tái phát ở nhóm này khá cao, phụ thuộc vào mức độ hẹp động mạch cảnh, hẹp động mạch cảnh có triệu chứng hay không có triệu chứng.

Hiện nay điều trị phòng ngừa đột quỵ thứ phát trên những bệnh nhân có bệnh lý hẹp động mạch cảnh đoạn ngoài sọ do nguyên nhân xơ vữa gồm ba phương pháp: điều trị nội khoa tích cực, can thiệp phẫu thuật và đặt stent động mạch cảnh. Trong đó điều trị nội khoa được xem là điều trị nền tảng.

1. Phẫu thuật bóc nội mạc động mạch cảnh (Carotid Endarterectomy – CEA)

Hẹp động mạch cảnh có triệu chứng

Ba nghiên cứu lâm sàng gồm ECST (European Carotid Surgery trial), NASCET (North Amer- ican Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) và VACS (Veterans Affairs Cooperative Study Program) đã chứng minh ở những bệnh nhân hẹp động mạch cảnh mức độ nặng (mức độ hẹp > 70%), phẫu thuật bóc nội mạc động mạch cảnh kết hợp điều trị nội khoa giúp làm giảm 16% nguy cơ tuyệt đối trong năm năm so với điều trị nội khoa đơn thuần. Tuy nhiên, phẫu thuật bóc nội mạc động mạch cảnh có lợi ích không nhiều đối với trường hợp hẹp động mạch cảnh 50 – 69%, do đó cần thảo luận với bệnh nhân và thân nhân về nguy cơ của phẫu thuật, xem xét các khía cạnh như tuổi, giới, các bệnh nội khoa đi kèm. Đối với bệnh nhân hẹp động mạch cảnh < 50%, can thiệp không có lợi trong việc giảm nguy cơ đột quỵ. Ngoài ra, trong phân tích dưới nhóm, lợi ích phòng ngừa đột quỵ sẽ đạt cao nhất trên đối tượng bệnh nhân nam, trên 75 tuổi và can thiệp phẫu thuật sớm trong vòng 2 tuần.

Cũng trong nghiên cứu NASCET, tỷ lệ tai biến (tỷ lệ đột quỵ và tử vong chu phẫu) là 6,7%. Do vậy, các khuyến cáo hiện nay đều khuyên chỉ thực hiện can thiệp bóc nội mạc động mạch cảnh khi tỷ lệ tai biến chu phẫu dưới 6%.

Tại hội nghị đột quỵ Châu Âu 2023, thử nghiệm lâm sàng ECST- 2 đã được công bố. Nghiên cứu được tiến hành nhằm kiểm định cho giả thiết đối với những bệnh nhân hẹp động mạch cảnh ≥ 50% với nguy cơ đột quỵ sau 5 năm trung bình- thấp không được hưởng lợi khi thực hiện tái thông động mạch cảnh thêm vào với điều trị nội khoa tối ưu. Nghiên cứu bắt đầu được thực hiện vào năm 2012 tại 30 trung tâm đột quỵ ở Châu Âu và Canada, dự kiến tuyển 2000 bệnh nhân. Tuy nhiên nghiên cứu phải dừng lại sớm do tốc độ tuyển bệnh chậm. Đến năm 2019 các nghiên cứu viên quyết định thực hiện phân tích giữa kỳ với 429 bệnh nhân. ECST 2 bao gồm các bệnh nhân hẹp động mạch cảnh ≥ 50% có hoặc không có triệu chứng (hẹp có triệu chứng chiếm 40%) được phân nhóm ngẫu nhiên 1:1 (điều trị nội khoa tối ưu và phẫu thuật bóc nội mạc động mạch cảnh hoặc đặt stent động mạch cảnh kèm điều trị nội khoa tối ưu). Điều trị nội khoa tối ưu trong ECST 2 áp dụng cho cả hai nhóm bao gồm kiểm soát huyết áp ≤ 135/85mmHg ở bệnh nhân < 80 tuổi, kiểm soát huyết áp ≤ 150/90 mmHg ở bệnh nhân ≥ 80 tuổi, điều trị mỡ máu đạt mục tiêu Total Cholesterol < 4 mmol/l, LDL Cholesterol < 2 mool/l, thuốc kháng kết tập tiểu cầu, thay đổi chế độ ăn và kiểm soát các yếu tố nguy cơ khác theo các khuyến cáo điều trị hiện hành. Phân tích giữa kỳ tại thời điểm sau 2 năm cho thấy không có sự khác biệt về các biến cố chính bao goomg đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tử vong liên quan đến thủ thuật (10% ở nhóm can thiệp và 10,3% ở nhóm điều trị nội khoa tối ưu (HR 0,96, 95% CI 0,53-1,76), kết quả này cũng không khác biệt giữa hai nhóm hẹp có triệu chứng và hẹp không triệu chứng. Đối với những bệnh nhân hẹp 50%-69% điều trị nội khoa tối ưu vẫn nên là lựa chọn đầu tiên của các thầy thuốc.

Hẹp động mạch cảnh không triệu chứng

Nghiên cứu ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study) là nghiên cứu lớn đầu tiên đánh giá vai trò của phẫu thuật động mạch cảnh ở những bệnh nhân hẹp động mạch cảnh không có triệu chứng, mức độ hẹp 60-99%. Sau thời gian theo dõi trung bình 2.7 năm, nghiên cứu cho thấy nguy cơ tuyệt đối đột quỵ cùng bên hoặc đột quỵ chu phẫu và tử vong trong 5 năm ở nhóm can thiệp giảm đi 5,9% so với nhóm điều trị nội khoa đơn thuần. Các trường hợp hẹp động mạch cảnh > 60% không triệu chứng, không thấy có sự liên quan về mức độ hẹp và nguy cơ đột quỵ. Nghiên cứu ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) tiến hành sau đó, một lần nữa, đã chứng minh lợi ích của phẫu thuật bóc nội mạc động mạch cảnh ở bệnh nhân hẹp động mạch cảnh không có triệu chứng. Phẫu thuật giúp làm giảm nguy cơ tuyệt đối trong năm năm là 5,4%, một kết quả tương tự nghiên cứu ACAS. Như vậy tương đương giảm nguy cơ tuyệt đối đột quỵ vào khoảng 1% mỗi năm. Trong khi đó, một bệnh nhân hẹp động mạch cảnh không triệu chứng sẽ có nguy cơ đột quỵ khoảng 2% một năm nếu không can thiệp phẫu thuật. Tuy nhiên cần phải cân nhắc vì các biến cố liên quan phẫu thuật có thể làm mất đi lợi thế này. Trong nghiên cứu ACST và ACAS, tỷ lệ biến chứng quanh phẫu thuật lần lượt là là 3.1% và 2.3%. Chính vì vậy, chỉ cân nhắc phẫu thuật bóc nội mạc ở các trung tâm lớn, đòi hỏi phẫu thuật viên có nhiều kinh nghiệm và thực hiện ít nhất 30 ca/năm.

Đặt stent và tạo hình động mạch cảnh (Carotid Angioplasty and Stenting-CAS)

Can thiệp đặt stent động mạch cảnh có nhiều ưu điểm như ít xâm lấn, giảm khó chịu cho bệnh nhân và rút ngắn thời gian phục hồi. Đây được xem là phương pháp thay thế cho phẫu thuật bóc nội mạc khi phẫu thuật không thể thực hiện được do khó khăn về cấu trúc giải phẫu (đoạn hẹp ở vị trí cao), bệnh nhân nhiều bệnh nội khoa đi kèm, hẹp động mạch cảnh sau xạ trị vùng cổ, tái hẹp sau phẫu thuật hoặc trung tâm can thiệp có ưu thế về CAS. Nhiều nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên đã tiến hành so sánh hiệu quả điều trị giữa can thiệp đặt stent (CAS) và phẫu thuật bóc nội mạc (CEA). Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy, không có sự khác biệt về tỷ lệ các biến cố đột quỵ, tử vong và nhồi máu cơ tim. Tuy nhiên, CAS có tỷ lệ biến chứng đột quỵ quanh thủ thuật cao hơn, trong khi đó CEA có tỷ lệ nhồi máu cơ tim quanh phẫu thuật nhiều hơn. Việc chọn lựa CAS hay CEA cũng cần xét đến yếu tố tuổi tác khi nhóm bệnh nhân trẻ tuổi cho kết quả tốt hơn ở nhóm CAS và bệnh nhân lớn tuổi lại có kết cục tốt hơn ở nhóm CEA.

Các tiêu chuẩn cần thiết cho một trung tâm can thiệp CAS: có các chuyên gia can thiệp giàu kinh nghiệm, có các thiết bị bảo vệ chống thuyên tắc huyết khối khi can thiệp, sử dụng kháng kết tập tiểu cầu kép ngay trước khi can thiệp và duy trì tối thiểu sau can thiệp một tháng.

2. Hẹp động mạch nội sọ

Hẹp động mạch nội sọ do xơ vữa là một trong những nguyên nhân quan trọng gây đột quỵ thiếu máu não, chiếm khoảng 10% các trường hợp đột quỵ tại Mỹ và lên đến 50% ở người Châu Á. Tỷ lệ đột quỵ tái phát ở nhóm bệnh nhân này khá cao từ 15 – 20%. Nghiên cứu WASID (Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease) là nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi so sánh hiệu quả điều trị giữa aspirin và warfarin trong bệnh cảnh hẹp động mạch nội sọ có triệu chứng. Kết cục chính của nghiên cứu là đánh giá tỷ lệ đột quỵ tái phát hoặc TIA cũng như các biến cố bất lợi. Nghiên cứu bao gồm 569 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA có kèm hẹp động mạch não giữa, động mạch cảnh trong đoạn trong sọ, động mạch đốt sống hoặc động mạch thân nền mức độ từ 50-99%, được phân ngẫu nhiên một nhóm sử dụng aspirin 1300 mg/ngày và một nhóm sử dụng warfarin (mục tiêu INR 2-3). Sau thời gian theo dõi 1.8 năm, nghiên cứu đã phải dừng sớm do kết quả cho thấy aspirin có hiệu quả tương đương với warfarin cũng như an toàn hơn warfarin với tỷ lệ tử vong thấp hơn hơn (4,3% so với 9,7%, p = 0,02) và các biến cố xuất huyết nặng cũng thấp hơn (3,2% so với 8,3%, p = 0.01).

Tuy nhiên, ngay cả điều trị với aspirin hoặc warfarin thì tỷ lệ đột quỵ tái phát vẫn còn cao, đặc biệt với bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ mức độ nặng từ 70-99%. Nghiên cứu SSYLVIA (Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Verterbral or Intracranial Arteries) tiến hành can thiệp đặt stent đối với các trường hợp hẹp > 50% động mạch nội sọ hoặc động mạch đốt sống ngoài sọ có triệu chứng đã cho thấy một số kết quả tích cực. Đó là tiền đề để tiến hành các nghiên cứu so sánh đối đầu trực tiếp giữa can thiệp đặt stent và điều trị nội khoa đơn thuần. Nghiên cứu SAMMPRIS (Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis), so sánh hiệu quả của can thiệp nội mạch với điều trị nội khoa tích cực ở những bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ có triệu chứng. Trong ng- hiên cứu này, những bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA có động mạch lớn nội sọ hẹp 70-99% được chia ngẫu nhiên một nhóm điều trị nội khoa tích cực đơn thuần, nhóm còn lại kết hợp điều trị nội khoa và đặt stent động mạch nội sọ (stent tự bung Wingspan). Điều trị nội khoa tích cực ở cả 2 nhóm bao gồm aspirin 325 mg/ngày kết hợp clopidogrel 75 mg/ ngày trong vòng 90 ngày, kiểm soát chặt chẽ các yếu tố nguy cơ như huyết áp tâm thu mục tiêu < 140 mmHg (< 130 mmHg ở bệnh nhân có đái tháo đường kèm theo), LDL-C < 70 mg% và thay đổi lối sống. Sau khi tuyển chọn được 451 bệnh nhân, nghiên cứu đã phải dừng sớm do kết cục chính tỷ lệ đột quỵ tái phát hoặc tử vong ở thời điểm 30 ngày trong nhóm can thiệp đặt stent (14,7%) cao hơn rõ rệt so với nhóm điều trị nội khoa (5,8%) với p = 0,002. Kết quả từ nghiên cứu cho thấy, việc điều trị nội khoa tích cực đối với bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ có lợi hơn so với can thiệp đặt stent do vừa có tỷ lệ đột quỵ tái phát thấp hơn can thiệp đặt stent cũng như thấp hơn so với dự kiến ban đầu (vốn ước tính tỷ lệ dựa trên kết quả nghiên cứu WASID). Thêm vào đó, sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu, bệnh nhân trong nghiên cứu WASID có nguy cơ đột quỵ tái phát gấp 2 lần so với bệnh nhân trong nghiên cứu SAMMPRIS. Kết quả này gợi ý việc điều trị nội khoa tích cực là tác nhân chính làm giảm nguy cơ đột quỵ tái phát.

Sau khi nghiên cứu SAMMPRIS công bố kết quả, một số chuyên gia lo ngại kết quả nghiên cứu trong nhóm đặt stent chưa tốt là do vấn đề kĩ thuật. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu khác là nghiên cứu VISSIT có tiêu chuẩn chọn bệnh tương tự như SAMMPRIS nhưng sử dụng stent Vitesse kết hợp bóng nong mạch máu. Một lần nữa kết quả thu nhận được cũng tương tự nghiên cứu SAMMPRIS. Hai nghiên cứu khác (VAST [Vertebral Artery Stenting Trial] và VIST [Vertebral Artery Ischemic Stenting Trial]) chọn ngẫu nhiên bệnh nhân hẹp tuần hoàn sau nội sọ và ngoài sọ được điều trị bằng phương pháp đặt stent hoặc nội khoa báo cáo không có lợi ích đáng kể nào từ phương pháp đặt stent trong các bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ. Một nghiên cứu lớn đa trung tâm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh bắc cầu động mạch trong-ngoài sọ với điều trị nội khoa trên 1377 bệnh nhân vừa mới bị đột quỵ nhẹ hoặc TIA bao gồm cả những bệnh nhân hẹp động mạch não giữa ≥70% (n=109) hoặc hẹp động mạch cảnh trong đoạn nội sọ (n=149), cho thấy tỷ lệ đột quỵ cao hơn ở nhóm bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ được điều trị bắc cầu động mạch trong-ngoài sọ so với nhóm điều trị nội khoa. Điều đó càng củng cố thêm vai trò của điều trị nội khoa tích cực đối với bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ.

Phân tích dưới nhóm trong nghiên cứu CHANCE với các bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ được chọn ngẫu nhiên ở nhóm điều trị kháng kết tập tiểu cầu kết hợp clopidogrel và aspirin 21 ngày, sau đó dùng clopidogrel đơn độc; cho thấy tỷ lệ tái phát đột quỵ sau 90 ngày thấp hơn (11,3%) so với nhóm dùng aspirin đơn độc (13,6%), mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Tương tự, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong nghiên cứu CLAIR dùng aspirin và clopidogrel trong 7 ngày giúp giảm hiệu quả các vi huyết khối ở phần xa của động mạch cảnh trong hoặc động mạch não giữa so với nhóm sử dụng aspirin đơn độc, và giảm tỷ lệ tái phát đột quỵ trong 7 ngày (0% nhóm kết hợp so với 3,8% nhóm chỉ dùng aspirin), nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Theo số liệu từ các nghiên cứu đề nghị kết hợp aspirin và clopidogrel ngắn hạn đến 90 ngày là an toàn cho các bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ. Số liệu từ nghiên cứu THALES cũng đưa ra khuyến cáo về điều trị ngắn hạn kết hợp ticagrelor và aspirin ở bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ. Trong nghiên cứu, nguy cơ tái phát đột quỵ thiếu máu não hoặc tử vong sau 30 ngày ở bệnh nhân hẹp ≥30% động mạch nội sọ cùng bên với biến cố thiếu máu là 9,9% ở nhóm sử dụng ticagrelor kết hợp Aspirin, so với 15,2% ở nhóm chỉ dùng aspirin (HR, 0.66 [95% CI, 0,47–0,93]; P=0,016).

Vài nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy hiệu quả của cilostazol 200mg/ngày kết hợp với các thuốc kháng kết tập tiểu cầu khác ở bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ có triệu chứng. Trong nghiên cứu TOSS-1 và TOSS-2 cho thấy cilostazol (200mg/ngày) kết hợp với aspirin an toàn giống như dùng aspirin đơn trị hoặc aspirin kết hợp clopidogrel, nhưng không có lợi trong ngừa đột quỵ thứ phát trên các bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ. Nghiên cứu CATHARSIS cho thấy kết hợp cilostazol và aspirin có lợi hơn so với aspirin đơn trị trong phòng ngừa các mục tiêu thứ phát bao gồm biến cố mạch máu mới và nhồi máu não im lặng mới (10.7% so với 25%; P=0.04) nhưng không tác động đến quá trình hẹp động mạch nội sọ. Nghiên cứu phân tích dưới nhóm CSPS báo cáo rằng những bệnh nhân hẹp động mạch nội sọ được chọn ngẫu nhiên điều trị cilostazol kết hợp với aspirin hoặc clopidogrel (nhóm sử dụng kép) thì tỷ lệ đột quỵ thấp hơn so với sử dụng aspirin hoặc clopidogrel đơn độc (4% với 9.2%; HR, 0.47 [95% CI, 0.23–0.95]). Các nghiên cứu này được tiến hành trên dân số chủ yếu là người châu Á, liều aspirin khi dùng chung với cilostazol không vượt quá 150 mg/ngày.

3. Phẫu thuật bắc cầu động mạch trong và ngoài sọ

Khi một mạch máu não bị tắc nghẽn, các tuần hoàn phụ sẽ cố gắng được thiết lập nhằm hạn chế tối đa vùng thiếu máu não cục bộ. Phẫu thuật bắc cầu trong và ngoài sọ nhằm mục tiêu cải thiện lưu lượng tưới máu não và ngăn ngừa đột quỵ thiếu máu não. Nghiên cứu phẫu thuật bắc cầu động mạch ngoài sọ và nội sọ tiến hành trên 1,377 bệnh nhân đột quỵ nhẹ hoặc TIA trong vòng 3 tháng. Bệnh nhân tham gia nghiên cứu còn bị hẹp hoặc tắc động mạch não giữa, hẹp đoạn xa động mạch cảnh trong cùng bên (không thể can thiệp phẫu thuật được) hoặc tắc đoạn cột sống cổ của động mạch cảnh trong cùng bên. Sau 5 năm theo dõi, tỷ lệ đột quỵ xảy ra nhiều ở nhóm bệnh nhân được phẫu thuật. Hiện tại phẫu thuật bắc cầu chỉ xem xét trong những trường hợp đột quỵ thiếu máu não do cơ chế giảm lưu lượng. Bệnh nhân cần được đánh giá kỹ càng: Không bị nhồi máu não diện rộng; có hẹp nặng/tắc động mạch cảnh trong hoặc động mạch não giữa; lưu lượng máu não vùng chi phối động mạch não giữa giảm hơn 80% và khi test đáp ứng với acet- azolamide < 10% trên PET hoặc SPECT. Cần lưu ý không thực hiện phẫu thuật trong giai đoạn đột quỵ cấp.

V. ĐIỀU TRỊ TRƯỜNG HỢP ĐẶC BIỆT

1. Tồn tại lỗ bầu dục

Tồn tại lỗ bầu dục là một khiếm khuyết bẩm sinh của tim, vẫn còn lỗ thông tại vách liên nhĩ. Lỗ bầu dục có thể cho huyết khối từ vùng tĩnh mạch chân hoặc tĩnh mạch chậu di chuyển qua vòng tuần hoàn chủ và gây lấp mạch não. Lỗ bầu dục được xem là một yếu tố nguy cơ đột quỵ thiếu máu não và thuờng được phát hiện trên các bệnh nhân trẻ đột quỵ căn nguyên ẩn. Theo các phân tích gộp, tồn tại lỗ bầu dục làm tăng nguy cơ đột quỵ gấp 5,1 lần ở bệnh nhân < 55 tuổi và gấp 2 lần ở bệnh nhân > 55 tuổi. Cơ chế chính gây đột quỵ của tật tồn tại lỗ bầu dục được cho là có liên quan với sự di chuyển của huyết khối từ các tĩnh mạch sâu vùng chậu và chi dưới qua lỗ bầu dục vào buồng tim trái, sau đó gây lấp mạch não. Trong điều trị nội khoa, chỉ duy nhất nghiên cứu PICSS (the Patent Foramen Ovale in Cryp- togenic Stroke substudy) là phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả điều trị phòng ngừa đột quỵ thứ phát giữa warfarin so với aspirin trên bệnh nhân tồn tại lỗ bầu dục. Kết quả, tỉ lệ đột quỵ tái phát hoặc tử vong sau 2 năm (16.5% ở nhóm warfarin và 13.2 % ở nhóm aspirin) không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, trong khi đó warfarin lại có tỷ lệ xuất huyết cao hơn.

Bên cạnh điều trị phòng ngừa bằng thuốc, chỉ định phẫu thuật bít lỗ bầu dục cũng được cân nhắc cho bệnh nhân. Cho đến nay đã có 3 nghiên cứu so sánh hiệu quả can thiệp bít lỗ bầu dục so với điều trị nội khoa đơn thuần. Đó là nghiên cứu CLOSURE 1 (the Evaluation of STARFlex Septal Closure System in Patients with a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism through a Patent Foramen Ovale), nghiên cứu PC (the Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale Using the Amplatzer PFO Occluder with Medical Treatment in Patients with Cryptogenic Embolism), và nghiên cứu RESPECT (Ran- domized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment). Dữ liệu tổng hợp từ 3 nghiên cứu này đều cho thấy lợi ích của việc bít lỗ bầu dục chưa rõ ràng vì làm tăng đáng kể nguy cơ xuất hiện rung nhĩ mới cũng như các tai biến do thực hiện thủ thuật.

Trên đối tượng bệnh nhân đột quỵ người trẻ, có tồn tại lỗ bầu dục và có kèm huyết khối tĩnh mạch chi dưới hoặc huyết khối tĩnh mạch chậu, ACCP khuyến cáo dùng kháng vitamin K trong 3 tháng đầu, sau đó cân nhắc thêm các biện pháp bít lỗ bầu dục. Trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định với thuốc kháng đông (ví dụ nhồi máu não diện rộng), nên được chỉ định đặt lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới. Trong phân tích gộp gần đây, cho thấy so với aspirin, các thuốc kháng đông mới làm giảm đáng kể các biến cố thuyên tắc các bệnh nhân đột quỵ liên quan đến nguyên nhân còn lổ bầu dục. Do vậy, lựa chọn thuốc kháng đông mới, được xem là hợp lý đối với các bệnh nhân đột quỵ liên quan đến còn lổ bầu dục nguy cơ cao, mà chưa có chỉ định can thiệp.

Hai nghiên cứu CLOSE và REDUCE vừa được công bố gần đây tại hội nghị đột quỵ Châu Âu 2017, đã cho thấy hiệu quả vượt trội của phương pháp can thiệp bằng kỹ thuật bít lỗ bầu dục bằng dụng cụ so với điều trị nội khoa bằng aspirin hoặc kháng động uống trên các bệnh nhân còn tồn tại lỗ bầu dục với shunt lớn hoặc có kèm phình vách liên nhĩ.

Trong phân tích gộp gần đây, cho thấy so với aspirin, các thuốc kháng đông mới làm giảm đáng kể các biến cố thuyên tắc các bệnh nhân đột quỵ liên quan đến nguyên nhân còn lổ bầu dục. Do vậy, lựa chọn thuốc kháng đông mới, được xem là hợp lý đối với các bệnh nhân đột quỵ liên quan đến còn lổ bầu dục nguy cơ cao, mà chưa có chỉ định can thiệp.

2. Bệnh MoyaMoya

Bệnh Moyamoya là tình trạng bất thường mạch máu vô căn gây tắc nghẽn động mạch của vòng Willis, điển hình là hệ tuần hoàn trước dẫn đến sự phát triển bất thường của tuần hoàn bàng hệ của các động mạch đậu vân; tạo ra hình ảnh “ làn khói” đặc trưng trên phim chụp mạch máu. Bệnh Moyamoya có thể phổ biến với những người gốc Châu Á, nhưng những người không phải gốc Á cũng có thể bị ảnh hưởng. Bệnh Moyamoya xảy ra ở 2 lứa tuổi, lúc trẻ em (thiếu máu cục bộ nhiều hơn) và tuổi trưởng thành (thiếu máu cục bộ và xuất huyết) và có thể không triệu chứng. Mặc dù mối quan hệ nguyên nhân chưa được xác định rõ, nhưng những thay đổi mạch máu tương tự có thể thấy liên quan đến hội chứng Down, bệnh hồng cầu hình liềm, u xơ thần kinh và xơ vữa động mạch. Tình trạng này thường liên quan đến hội chứng moyamoya. Điều trị tập trung vào ngăn ngừa sự tiến triển và giảm nguy cơ đột quỵ do thiếu máu não hoặc xuất huyết não. Một thử nghiệm RCT triển vọng (JAM trial [Japan Adult Moyamoya]) đã kiểm tra hiệu quả của phẫu thuật tái thông mạch máu để phòng đột quỵ do xuất huyết, nhưng không có một thử nghiệm lâm sàng tương tự cho phòng ngừa đột quỵ do thiếu máu não.

Mặc dù, cơ chế chủ yếu gây đột quỵ thiếu máu não của bệnh moyamoya là do tưới máu kém, tuy nhiên một số bằng chứng cho thấy, nhiều trường hợp thiếu máu cục bộ xảy ra do hiện tượng huyết khối tắc mạch. Trong một nghiên cứu được thực hiện ở Nhật, Onozuka và các cộng sự đã cho thấy sử dụng kháng kết tập tiểu cầu trước khi vào viện là yếu tố liên quan đến kết cục tốt khi nhập viện đối với bệnh nhân moyamoya không xuất huyết ở Nhật Bản. Vài phân tích tổng hợp và báo cáo hàng loạt các ca bệnh đã so sánh liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu với phẫu thuật bắc cầu, mặc dù kết quả không đồng nhất; một số không cho thấy sự khác biệt nhưng có nhiều bằng chứng hơn cho thấy lợi ích của phẫu thuật bắc cầu.

Trạng thái: Hoàn thành Thể loại: Thần kinh Nguồn: Hội đột quỵ thành phố hồ chí minh