Các loại thuốc tiêu sợi huyết

1. Alteplase (chất hoạt hóa plasminogen tổ chức – tPA)

• Alteplase (biệt dược: Activase, Actilyse) là một enzym có nguồn gốc tự nhiên có khả năng gắn fibrin với ái lực cao hơn streptokinase và urokinase. Sau khi gắn với fibrin, alteplase lập tức chuyển plasminogen thành plasmin ngay trên bề mặt fibrin.
• Về lý thuyết, alteplase chỉ có hiệu quả ở bề mặt của fibrin. Tuy nhiên, trên thực tế, nhìn thấy một tình trạng tiêu sợi huyết toàn thân, với các sản phẩm giáng hóa fibrin tuần hoàn và nguy cơ chảy máu toàn thân đáng kể. Alteplase không phải là kháng nguyên nên biểu hiện dị ứng thấp hơn các thuốc tiêu sợi huyết khác.
• Thuốc có thời gian bán thải rất ngắn nên bắt buộc phải điều trị phối hợp với heparin để tránh tái phát huyết khối.
• Alteplase dùng đường tĩnh mạch. Thuốc đào thải nhanh ra khỏi máu chủ yếu qua gan với độ thanh thải khoảng 572 ± 132 mL/ph. Sau 5 phút tiêm truyền tĩnh mạch, trên > 50% nồng độ thuốc được đào thải ra khỏi huyết tương và sau 10 phút thì 80 % bị đào thải.

2. Reteplase (rPA)

• Reteplase là một chất hoạt hóa plasminogen loại tái tổ hợp thế hệ thứ hai hoạt động nhanh hơn và có nguy cơ chảy máu thấp hơn so với alteplase thế hệ thứ nhất. Nó là một sản phẩm non-glycosyl tổng hợp có chứa 355 trong số 527 acid amin của tPA tự nhiên. Thuốc được sản xuất nhờ vi khuẩn Escherichia coli bằng các kỹ thuật DNA tái tổ hợp.
• Reteplase không liên kết chặt chẽ với fibrin như tPA tự nhiên nên có thể khuếch tán tự do hơn qua cục máu đông chứ không chỉ liên kết với bề mặt như tPA. Ở nồng độ cao, reteplase không cạnh tranh với plasminogen cho các vị trí gắn với fibrin, cho phép plasminogen ở vị trí của cục máu đông được chuyển thành plasmin hòa tan cục máu đông. Những đặc điểm này giúp reteplase làm tiêu sợi huyết nhanh hơn alteplase.
• Reteplase có thời gian bán hủy dài hơn (khoảng 13-16 phút). Giống như alteplase, reteplase không phải là kháng nguyên và ít gây dị ứng.

3. Tenecteplase (TNK)

• Tenecteplase đã được FDA chấp thuận là thuốc tiêu sợi huyết vào năm 2000. Thuốc được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp sử dụng tế bào buồng trứng của chuột hamster Trung Quốc. Cơ chế hoạt động của thuốc tương tự như cơ chế của alteplase.
• Tenecteplase là một glycoprotein chứa 527 amino acid với một số thay đổi trong các phân tử acid amin. Những thay đổi này bao gồm thay thế asparagine cho threonine 103 và glutamine cho asparagine 117, cũng như thay thế tetra-alanine tại các acid amin 296-299 trong vùng protease. Những thay đổi này giúp tenecteplase có thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn và độ đặc hiệu fibrin cao hơn. Tenecteplase có thời gian bán hủy dao động từ 20-24 phút đến 130 phút và chủ yếu được chuyển hóa ở gan. Ngoài ra, những thay đổi acid amin này cho phép sử dụng một liều bolus và làm giảm tác dụng phụ chảy máu do độ đặc hiệu fibrin cao.
• Thử nghiệm ASSENT-2 đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của tenecteplase so với alteplase ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và cho thấy tỷ lệ tử vong tương đương sau 30 ngày. Tuy nhiên, tenecteplase có liên quan đến các biến chứng chảy máu ít hơn, đặc biệt biến cố chảy máu lớn (4,66% so với 5,94%) và tỷ lệ truyền máu thấp hơn (4,25% so với 5,49%). Tỷ lệ xuất huyết nội sọ là tương tự nhau (0,93% so với 0,94%). Nghiên cứu tiếp theo cho thấy tỷ lệ tử vong sau 1 năm ở hai nhóm là tương đương nhau.
• Một số thử nghiệm lâm sàng đã được bắt đầu để đánh giá các chỉ định mới có thể cho tenecteplase.

4. Urokinase

• Urokinase là thuốc tiêu sợi huyết được sử dụng phổ biến với các bác sĩ điện quang can thiệp, thường dùng cho tắc động mạch ngoại biên cấp và cầu nối động – tĩnh mạch do huyết khối.
• Urokinase là chất tiêu sợi huyết sinh lý được sản xuất trong các tế bào nhu mô thận. Không giống như streptokinase, urokinase trực tiếp cắt plasminogen để tạo ra plasmin. Khi nó được tinh chế từ nước tiểu người, cần khoảng 1500 lít nước tiểu sản xuất đủ urokinase để điều trị cho một bệnh nhân. Urokinase được sản xuất từ ​​nuôi cấy mô hoặc trong môi trường nuôi cấy E coli bằng kỹ thuật DNA tái tổ hợp.
• Hiện nay, urokinase được chỉ định cho thuyên tắc động mạch phổi lớn có huyết động không ổn định.
• Trong huyết tương, urokinase có thời gian bán hủy khoảng 20 phút.
• Phản ứng dị ứng với urokinase là hiếm gặp.

5. Prourokinase

• Prourokinase là thuốc tiêu sợi huyết mới hiện đang được thử nghiệm lâm sàng cho nhiều chỉ định khác nhau.
• Nó là một tiền chất không hoạt động được chuyển thành urokinase dạng hoạt động. Quá trình chuyển hóa này làm mất khả năng khai thác các đặc tính sinh lý đặc hiệu fibrin của prourokinase.
• Tính đặc hiệu fibrin tương đối của prourokinase được giải thích bằng cách hoạt hóa ưu tiên plasminogen gắn với fibrin được tìm thấy trong huyết khối hơn là plasminogen tự do trong máu. Tác nhân này đang được nghiên cứu trong các bệnh lý nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ não cấp và tắc động mạch ngoại biên. Các nhà nghiên cứu đã phát triển một đột biến prourokinase (M5) có độ ổn định huyết tương cao hơn và hoạt hóa plasminogen nhanh hơn và ly giải cục máu đông đặc hiệu fibrin lớn hơn prourokinase loại thông thường.

6. Streptokinase

• Streptokinase được sản xuất bởi streptococci tan huyết beta. Streptokinase không phải là chất hoạt hóa plasminogen, nhưng liên kết với plasminogen lưu hành tự do (hoặc với plasmin) để tạo thành phức hợp có thể chuyển đổi plasminogen thành plasmin. Hoạt động của streptokinase không được tăng cường khi có fibrin. Ngoài ra streptokinase còn làm tăng nồng độ protein C hoạt hóa trong máu tuần hoàn, do đó thúc đẩy quá trình ly giải cục huyết khối.
• Các nghiên cứu sử dụng streptokinase phóng xạ đã ghi nhận hai thời gian bán huỷ khác nhau: thời gian bán hủy nhanh (khoảng 18 phút) và thời gian bán hủy chậm hơn (khoảng 83 phút).
• Vì streptokinase được sản xuất từ ​​vi khuẩn streptococci nên có thể gây ra sốt và các phản ứng dị ứng khác. Thuốc đồng thời có thể gây hạ huyết áp dường như liên quan đến liều dùng. Streptokinase thường không được sử dụng một cách an toàn lần thứ hai trong vòng 6 tháng bởi vì có tính kháng nguyên cao và xuất hiện lượng lớn kháng thể kháng streptococci.
• Do nguy cơ dị ứng và gặp phải các tác dụng không mong muốn, streptokinase được sử dụng hạn chế trên lâm sàng. Tuy nhiên, ở các quốc gia đang phát triển, streptokinase vẫn tiếp tục được sử dụng vì có giá thành thấp hơn các thuốc tiêu sợi huyết khác.

7. Phức hợp hoạt hóa streptokinase (Anisoylated purified streptokinase activator complex – APSAC).

• APSAC (anistreplase) là một phức hợp streptokinase và plasminogen
• Có nhiều lợi ích về mặt lý thuyết so với streptokinase nhưng mắc phải các vấn đề về kháng nguyên tương tự như các hợp chất gốc. Giống như streptokinase, anistreplase không phân biệt giữa plasminogen gắn với fibrin và plasminogen tự do trong máu; do đó, tạo ra một trạng thái tiêu sợi huyết hệ thống.
• Thời gian bán hủy của APSAC trong huyết tương là khoảng từ 40 đến 90 phút.

Bảng 10.1: Đặc điểm của các thuốc tiêu sợi huyết