Thuốc chống đông trực tiếp đường uống (DOAC)

Thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) là thuốc uống đặc biệt ức chế các yếu tố IIa hoặc Xa. Chúng còn được gọi là thuốc chống đông đường uống mới (NOAC) hoặc thuốc chống đông đường uống đặc hiệu mục tiêu (TSOACs). DOAC là tên ưa thích theo Hiệp hội Huyết khối và Cầm máu Quốc tế [1].

Sự sẵn có của DOAC đã thay đổi đáng kể quan điểm về chống đông. Mặc dù có một số hạn chế, các thuốc này có thể thay thế điều trị VTE thông thường bằng thuốc chống đông đường tiêm tác dụng nhanh chồng chéo với chất đối kháng vitamin K (ví dụ: warfarin) ở những bệnh nhân thích hợp [2]. DOAC được ưa thích vì dễ sử dụng, dược động học thuận lợi với liều lượng cố định, ít tương tác thuốc hơn và thiếu yêu cầu theo dõi [2]. DOAC thể hiện hiệu quả tương đương và nguy cơ chảy máu thấp hơn đáng kể so với warfarin [3]. Điều bắt buộc là các bác sĩ có thể quản lý bệnh nhân trên các loại thuốc này. Đánh giá này thảo luận về bằng chứng hiện tại về việc sử dụng DOAC.

Đột quỵ não là một trong các biến chứng nặng nề trên lâm sàng của rung nhĩ. Dự phòng đột quỵ não ở bệnh nhân rung nhĩ là một trong các chiến lược quan trọng khi tiếp cận điều trị bệnh nhân. Ngoài thuốc chống đông kháng vitamin K, hiện nay các thuốc chống đông trực tiếp đường uống thể hiện được vai trò điều trị dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Các loại thuốc mới này được chứng minh ít nhất có hiệu quả tương đương VKA trong dự phòng đột quỵ não, tắc mạch ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, đồng thời có thể an toàn hơn do tỷ lệ xuất huyết nội sọ thấp hơn. Do tính tiện dụng và không phải xét nghiệm PT-INR liên tục để giám sát liều dùng như VKA, các thuốc chống đông trực tiếp đường uống này đang có xu hướng được chỉ định nhiều hơn trong thực hành lâm sàng.

Ngoài ra, các DOACs cũng có hiệu quả tương đương nhóm thuốc chống đông heparin trọng lượng phân tử thấp trong điều trị các bệnh lý thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch.

1. Rivaroxaban

Rivaroxaban là thuốc đường uống có tác dụng ức chế yếu tố Xa. Thuốc này đã được chứng minh vai trò hiệu quả trong dự phòng đột quỵ não ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim qua nhiều nghiên cứu.

Dược động học

Rivaroxaban dạng không bị chuyển hóa là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người. Rivaroxaban là nhóm thuốc có sự thanh thải chậm với độ thanh thải khoảng 10 L/h. Sự thải trừ của rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán hủy từ 5-9h ở người trẻ tuổi và từ 11-13h ở người cao tuổi.

Hấp thu của rivaroxaban gần như toàn bộ: Với viên 2,5-10 mg, sinh khả dụng đường uống từ 80-100%, bất kể nhịn đói hoặc sau ăn. Viên 20 mg, sinh khả dụng lúc đói đạt khoảng 66%; khi dùng cùng thức ăn, thuốc hấp thu gần như hoàn toàn.

Chỉ định và liều dùng

– Rung nhĩ không do bệnh van tim: Theo nghiên cứu ROCKET-AF, rivaroxaban 20 mg x 1 lần/24h cho thấy hiệu quả hơn warfarin trong dự phòng đột quỵ, tắc mạch ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và nguy cơ chảy máu như nhau. Các nghiên cứu pha III và thế giới thực cho thấy rivaroxaban có hiệu quả và an toàn hơn so với warfarin trên các bệnh nhân nguy cơ cao như cao tuổi, suy thận, tiền sử đột quỵ não, đái tháo đường. Không cần chỉnh liều rivaroxaban dựa theo tuổi, cân nặng hoặc chủng tộc.

Trường hợp bệnh nhân suy thận mức lọc cầu thận 15 – 50 mL/phút, dùng liều 15mg, 1 lần/24h. Ở những bệnh nhân này, rivaroxaban vẫn cho thấy hiệu quả tương đương và an toàn ưu thế hơn warfarin. Một số bằng chứng gần đây cho thấy, trên nhóm bệnh nhân rung nhĩ có chức năng thận từ bình thường đến suy thận nặng, rivaroxaban giúp bảo tồn chức năng thận, cũng như có hiệu quả và độ an toàn tốt hơn có ý nghĩa so với warfarin (RELOADED 2019, RIVAL 2019, phân tích dưới nhóm của ROCKET AF, nghiên cứu XANAP).

– Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới: Khi điều trị bằng rivaroxaban thì không cần khởi đầu với chống đông đường tiêm. Các bằng chứng cho thấy, so với liệu pháp điều trị với enoxaparin trong 5 ngày bắc cầu với kháng vitamin K, rivaroxaban có hiệu quả điều trị và dự phòng tái phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tương đương và nguy cơ xuất huyết nặng là thấp hơn.

• Liều dùng: 15 mg x 2 lần/24h trong vòng 21 ngày đầu tiên, sau đó tiếp tục với liều 20 mg x 1 lần/24h.
• Thời gian điều trị tùy theo căn nguyên, nguy cơ huyết khối cũng như nguy cơ xuất huyết của từng bệnh nhân. Khuyến cáo tối thiểu là 3 tháng.

– Thuyên tắc động mạch phổi: Liều dùng và thời gian điều trị rivaroxaban trong điều trị thuyên tắc động mạch phổi tương tự trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới. 

Khuyến cáo mới nhất năm 2019 của Hội tim mạch học châu Âu về quản lý thuyên tắc động mạch phổi cấp:

• Khi sử dụng kháng đông đường uống trên bệnh nhân có thuyên tắc động mạch phổi, DOAC, trong đó có rivaroxaban được khuyến cáo hơn là VKA (I).
• Trên bệnh nhân ung thư bị thuyên tắc động mạch phổi, rivaroxaban là thuốc DOAC được khuyến cáo có thể thay thế cho heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), ngoại trừ bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa (IIa).

– Dự phòng biến chứng huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (HKTM) sau phẫu thuật thay thế khớp gối, khớp háng: Nghiên cứu RECORD về phòng ngừa biến cố HKTM ở bệnh nhân phẫu thuật thay thế khớp gối, khớp háng, rivaroxaban cho thấy hiệu quả phòng ngừa HKTM tốt với biến cố xuất huyết tương đương enoxaparin.

Liều dùng: Rivaroxaban 10 mg 1 lần/24h.  Liều đầu tiên sau phẫu thuật từ 1-4h với tình trạng cầm máu ổn định. Thời gian điều trị là 2 tuần với phẫu thuật thay thế khớp gối và 5 tuần với phẫu thuật thay thế khớp háng.

– Bệnh động mạch vành và động mạch ngoại biên: Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi gồm 27395 bệnh nhân có bệnh động mạch vành, động mạch ngoại biên ổn định, kết quả cho thấy dùng rivaroxaban 2,5 mg x 2 lần/24h kết hợp aspirin giúp giảm biến cố tim mạch tốt hơn dùng aspirin đơn độc nhưng tỷ lệ biến cố xuất huyết nặng lại cao hơn. Nhóm chỉ dùng rivaroxaban 5 mg x 2 lần/24h không tốt hơn dùng aspirin đơn thuần và có tỷ lệ chảy máu cao hơn. Dù vậy, tỷ lệ tử vong do xuất huyết không tăng. Kết quả cũng cho thấy liệu pháp phối hợp này cải thiện lợi ích lâm sàng gộp so với aspirin đơn thuần. Cuối cùng, liệu pháp phối hợp này giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân so với aspirin đơn thuần.

– Hội chứng động mạch vành mạn (theo ESC 2019): Trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim trên 1 năm hoặc bệnh nhân có tổn thương lan tỏa đa thân động mạch vành, kèm nhịp xoang:

• Nếu bệnh nhân có nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ cao và không có nguy cơ xuất huyết cao: Cần cân nhắc việc thêm một thuốc kháng huyết khối như là rivaroxaban 2,5 mg x 2 lần/24h cùng với aspirin để dự phòng thứ phát lâu dài (IIa, A).

• Nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ cao được định nghĩa: Tổn thương lan tỏa đa thân động mạch vành kèm một trong các bệnh lý sau: Đái tháo đường đang điều trị bằng thuốc; nhồi máu cơ tim tái phát; bệnh động mạch ngoại biên; suy tim; suy thận với MLCT 15 – 59 mL/phút.
• Nguy cơ xuất huyết cao được định nghĩa: Tiền sử xuất huyết nội sọ hoặc các bệnh lý nội sọ khác; xuất huyết tiêu hóa gần đây hoặc thiếu máu do xuất huyết tiêu hóa; các bệnh lý đường tiêu hóa làm tăng nguy cơ xuất huyết; suy gan; bệnh lý đông máu; tuổi cao hoặc suy kiệt; suy thận cần lọc máu hoặc MLCT < 15 mL/phút.

– Đái tháo đường (theo ESC 2019): Ở bệnh nhân đái tháo đường kèm bệnh động mạch chi dưới có triệu chứng, không có nguy cơ xuất huyết cao, phối hợp rivaroxaban 2,5 mg x 2 lần/24h với aspirin nên được cân nhắc (IIa, B).

Chống chỉ định

• Quá mẫn với rivaroxaban.
• Chảy máu nặng.
• Suy gan, rối loạn đông máu.
• Phụ nữ có thai và cho con bú.

Tương tác thuốc

Cần dùng rivaroxaban thận trọng ở các bệnh nhân điều trị thuốc chống nấm nhóm azole (ví dụ ketoconazole), ritonavir, rifampicin.

2. Apixaban

Apixaban là thuốc chống đông đường uống mới ức chế Xa trực tiếp. Apixaban chủ yếu được chuyển hoá ở gan và gắn kết với protein cao. Trong thử nghiệm ARISTOTLE (apixaban so sánh với warfarin ở bệnh nhân rung nhĩ), apixaban (5 mg hai lần/24h) được so sánh với warfarin trong nghiên cứu RCT mù đôi của 18201 bệnh nhân rung nhĩ và điểm CHADS2 trung bình là 2,1. Apixaban làm giảm tỷ lệ xuất huyết nội sọ, giảm tỷ lệ tử vong khi so sánh với warfarin, tỷ lệ xuất huyết tiêu hoá là tương tự nhau giữa apixaban và warfarin. Bệnh nhân được điều trị bằng apixaban bị chảy máu nội sọ ít hơn đáng kể, nhưng các biến chứng xuất huyết tiêu hóa là tương tự giữa hai nhóm nghiên cứu. Nghiên cứu AGUSTUS so sánh việc sử dụng apixaban kết hợp với một ức chế ngưng tập tiểu cầu kháng P2Y12 có lợi thế hơn so với phác đồ điều trị thuốc chống huyết khối đối với bệnh nhân rung nhĩ có can thiệp động mạch vành qua da.

Liều lượng: 

– Dự phòng đột quỵ với rung nhĩ: Liều 5 mg x 2 lần/24h.

– Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu sau phẫu thuật 

• Chỉ định sau phẫu thuật thay khớp háng hoặc khớp gối.
• Ban đầu: Liều 2,5 mg uống 12 – 24h sau phẫu thuật.
• Thời gian điều trị (thay khớp háng): 2,5 mg x 2 lần/24h trong 35 ngày.
• Thời gian điều trị (thay khớp gối): 2,5 mg x 2 lần/24h trong 12 ngày.

– Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) hoặc thuyên tắc động mạch phổi (PE): Liều 10 mg đường uống 2 lần/24h x 7 ngày, sau đó duy trì liều 5 mg đường uống 2 lần/24h.

– Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc tắc mạch phổi: Được chỉ định để giảm nguy cơ tái phát sau 6 tháng điều trị ban đầu liều 2,5 mg đường uống 2 lần/24h.

3. Edoxaban

Edoxaban là nhóm thuốc chống đông ức chế trực tiếp yếu tố Xa, được chỉ định trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim thông qua thử nghiệm ENGAGE – TIMI 48. Edoxaban giúp giảm tỷ lệ thuyên tắc không kém phác đồ điều trị với VKA (Warfarin) đơn thuần nhưng có tỷ lệ xuất huyết cải thiện so với điều trị với VKA.

Liều lượng:

• Điều trị dự phòng đột quỵ với rung nhĩ: 60 mg x 1lần/24h.

• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới và tắc mạch: 60 mg x 1 lần/24h, giảm xuống 30 mg/24h với 1 số trường hợp đặc biệt, trong 5 ngày đầu cần dùng thêm thuốc chống đông đường tiêm (heparin thường hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp).

Thuốc hoá giải đặc hiệu với các thuốc chống đông ức chế trực tiếp yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban và edoxaban): Andexanet Alpha

• Trường hợp dùng rivaroxaban liều cuối > 7 h hoặc dùng apixaban: Truyền liều nạp 400 mg sau đó truyền 480 mg với tốc độ 4mg/phút.
• Trường hợp dùng rivaroxaban liều cuối < 7 h hoặc không xác định hoặc dùng enoxaparin hoặc edoxaban: Truyền liều nạp 800 mg sau đó truyền 960 mg với tốc độ 8 mg/phút.

Hình 1: Vị trí tác động trên con đường đông máu của các thuốc chống đông và đích của thuốc giải andexanet và idarucizumab. TF: yếu tố mô, VKAs: chống đông kháng vitamin K, UFH: heparin không phân đoạn, LMWH: heparin trọng lượng phân tử thấp

4. Dabigatran

Chỉ định và liều dùng

• Rung nhĩ không do bệnh van tim

Kết quả nghiên cứu RE-LY cho thấy dùng dabigatran với liều 110 mg uống hai lần/24h là không thua kém so với warfarin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ nhưng lại giúp giảm nguy cơ xuất huyết nội sọ và giảm chảy máu về tổng thể. Liều cao hơn là 150 mg hai lần/24h giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ não/thuyên tắc hệ thống nhưng chảy máu tương đương với warfarin.

Đối với bệnh nhân rung nhĩ không do van tim đã trải qua can thiệp động mạch vành qua da (PCI) bằng đặt stent, nghiên cứu RE-DUAL PCI đã chứng minh rằng liệu pháp kép với dabigatran và một chất đối kháng P2Y12 làm giảm có ý nghĩa nguy cơ chảy máu so với liệu pháp ba thuốc với warfarin và hiệu quả tương đương trên các biến cố thuyên tắc huyết khối.

Đối với bệnh nhân cần điều trị triệt đốt rung nhĩ qua đường ống thông, nghiên cứu RE-CIRCUIT đã cho thấy không cần gián đoạn dabigatran trong quá trình triệt đốt, dabigatran giúp giảm tỷ lệ chảy máu nặng có ý nghĩa thống kê so với warfarin và không có sự khác biệt về tỷ lệ đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống trong quá trình triệt đốt.

• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc động mạch phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan.

Dabigatran 150 mg, uống 2 lần/24h sau khi điều trị với một thuốc chống đông đường tiêm trong ít nhất 5 ngày.

Nên tiếp tục điều trị cho đến 3 tháng. Không cần thiết phải chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có MLCT >30 mL/phút.

• Phòng ngừa DVT và/hoặc PE tái phát và tử vong liên quan

Dabigatran 150mg, uống 2 lần/24h. Điều trị có thể kéo dài tùy thuộc nguy cơ của từng bệnh nhân. Bệnh nhân suy thận trung bình (MLCT 30 – 50 mL/phút): nên đánh giá chức năng thận ít nhất 1 lần/năm. Không cần thiết phải chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có MLCT >30 mL/phút.

Trẻ <18 tuổi: Không khuyến cáo.

• Phòng huyết khối tĩnh mạch (HKTM) sau phẫu thuật thay thế khớp gối

Nên uống 1 viên 110 mg trong vòng 1 – 4h sau phẫu thuật, sau đó tiếp tục 2 viên x 1 lần/24h trong 10 ngày. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không bắt đầu dùng thuốc ngay trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên 110 mg, một lần/24h.

• Phòng HKTM sau phẫu thuật thay khớp háng

Nên uống 1 viên 110mg trong vòng 1 – 4h sau phẫu thuật, sau đó tiếp tục 2 viên x 1 lần/24h trong 4 đến 5 tuần. Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị. Nếu không dùng thuốc ngay trong ngày phẫu thuật thì nên bắt đầu sau đó 2 viên 110 mg x 1 lần/24h. Giảm liều còn 150 mg/24h ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc người cao tuổi (>75 tuổi).

Chống chỉ định 

• Quá mẫn với thành phần thuốc.
• Phụ nữ có thai và cho con bú.
• Suy thận nặng, suy gan.
• Đang có tình trạng chảy máu tiến triển.
• Tổn thương cơ quan có nguy cơ chảy máu cao, bao gồm đột quỵ xuất huyết trong vòng 6 tháng.
• Điều trị đồng thời ketoconazole toàn thân, cyclosporin, itraconazole, dronedarone, thuốc chống đông khác.

Tương tác thuốc

Tránh dùng đồng thời dabigatran với chất cảm ứng P-glycoprotein như rifampicin. Tránh dùng hoặc giảm liều dabigatran cùng với các chất ức chế P-glycoprotein ở bệnh nhân có mức lọc cầu thận CrCl 30 – 50 mL/phút. Không khuyến cáo dùng cùng các chất ức chế P-glycoprotein ở bệnh nhân có mức lọc cầu thận CrCl <30 mL/phút.

Thận trọng

Bệnh nhân suy thận, ≥75 tuổi, sử dụng đồng thời chất ức chế mạnh P-glycoprotein, tiền sử xuất huyết tiêu hóa; chuyển đổi điều trị giữa dabigatran và thuốc chống đông dạng tiêm/thuốc đối kháng vitamin K; phải qua phẫu thuật/thủ thuật can thiệp, gây tê tủy sống/ngoài màng cứng, chọc dò tủy sống; có thai/cho con bú.

Thuốc hóa giải đặc hiệu: Idarucizumab 2,5 g/50 mL.

Là thuốc hóa giải đặc hiệu của dabigatran, được chỉ định cho bệnh nhân đang điều trị bằng dabigatran cần hóa giải nhanh tác dụng chống đông máu trong phẫu thuật/thủ thuật cấp hoặc trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng hoặc không kiểm soát được.

Liều dùng: 5 g (2 lọ 50 mL), 2 lần truyền liên tục trong 5 – 10 phút cho mỗi lần truyền hoặc tiêm tĩnh mạch nhanh. Cân nhắc 5 g lần thứ hai nếu tái phát chảy máu kèm kéo dài thời gian đông máu hoặc có yêu cầu phẫu thuật cấp cứu lần hai/thủ thuật khẩn cấp và thời gian đông máu kéo dài. Điều trị lại bằng dabigatran 24h sau khi dùng Idarucizumab nếu tình trạng lâm sàng ổn định và đã cầm máu tốt.

5. Tương tác thuốc với thuốc chống đông trực tiếp đường uống

 Bảng 1: Tương tác các thuốc với thuốc chống đông trực tiếp đường uống DOAC

Hình 2: Chỉnh liều các thuốc chống đông trực tiếp đường uống  theo mức lọc cầu thận (EHRA 2018)

* Liều 2 x 100 mg ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao.

# Có thể áp dụng các tiêu chuẩn giảm liều khác (cân nặng ≤ 60 kg, đang sử dụng liệu pháp P-Gp).

$ Liều 2 x 2,5 mg chỉ dùng khi có ít nhất hai trong ba tiêu chuẩn: tuổi ≥ 80, cân nặng ≤ 60 kg, creatinine ≥ 1,5 mg/dL (133 μmol/L).

Mũi tên vàng biểu thị các trường hợp cần thận trọng khi sử dụng thuốc.