Bệnh về gân do dùng fluoroquinolone

Bệnh lý về gân (tendinopathy) do dùng kháng sinh fluoroquinolone (FQ) là vấn đề còn nhiều tranh cãi. FDA có khuyến cáo FQ nên thận trọng khi dùng cho các bệnh nhân. Nghiên cứu này được thiết kế để công bố cho các bác sĩ lâm sàng về sinh lý bệnh, dịch tễ học, điều trị và theo dõi các biến chứng liên quan tới FQ gây viêm gân (tendinitis) và đứt gân (tendon rupture).

Ban đầu làm thế nào xác định fluoroquinolone gây bệnh về gân được công nhận?

Các báo cáo đầu tiên của bệnh lí về gân Achilles khi dùng FQs đã được xuất bản tại New Zealand trong năm1983,Trong trường hợp này, một bệnh nhân ghép thận 56 tuổi được điều trị bằng norfloxacin do nhiễm trùng đường tiết niệu và nhiễm trùng huyết. Sau đó, đã có nhiều trường hợp báo cáo khác và nghiên cứu tương tự, hầu hết có nguồn gốc từ Pháp.FQs là thuốc kháng sinh phổ rộng bao gồm nhiều loại Gram âm, sinh khả dụng cao, hấp thu tốt đường uống, thâm nhập mô rộng, bài tiết chủ yếu qua thận.Thường điều trị ngoại trú cho bệnh nhiễm trùng ở cộng đồng liên quan đến đường hô hấp, niệu sinh dục, tiêu hóa. Thuốc có ái lực cao với mô liên kế trong xương và sụn khi mà vượt quá nồng độ được đo trong huyết thanh, dễ gây nhiễm khuẩn xương và khớp. Viêm hoặc đứt gân Achilles là một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng nhất kết hợp với việc sử dụng FQ, với các báo cáo tăng rõ rệt, đặc biệt là với ciprofloxacin, một FQ rất phổ biến được dùng đường uống.

Một người đàn ông 68 tuổi đã được điều trị với pefloxacin trong 3 tháng. Kiểm tra mô học có sự sắp xếp và thay đổi cấu trúc sợi bất thường, tăng lượng tế bào với các hạt nhân tròn, mạch tân sinh, và glycosaminoglycans tăng trong ngoại bào. Hoại tử gân đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng norfloxacin và ciprofloxacin.  Cơ chế của FQ gây viêm/đứt gân có thể liên quan đến độc tính trực tiếp với collagen vì khởi đầu nhanh chóng của gân bị chấn thương. Đã có báo cáo viêm gân xảy ra vài giờ sau một liều duy nhất

Trong một cuộc khảo sát của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) tại Úc về bệnh lí của gân kết hợp với sử dụng FQ, ciprofloxacin là tác nhân trong 90 % các trường hợp.

Báo cáo bổ sung cũng đã được ghi nhận với norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, levofloxacin .Các báo cáo lâm sàng, xét nghiệm mô bệnh học, và nghiên cứu thực nghiệm cung cấp bằng chứng có sức thuyết phục giữa việc sử dụng FQ và viêm gân /đứt gân. Tính đến tháng 7 năm 2008, FDA cảnh báonguy cơ về tác dụng phụ như đứt gân do dùng nhóm FQ. Sản phẩm FQ bao gồm ciprofloxacin (Cipro, Bayer, và generics), ciprofloxacin tác dụng dài(Cipro XR, Bayer; Proquin XR, Depomed), gemifloxacin (Factive, Oscient), levofloxacin (Levaquin, Ortho McNeil), moxifloxacin (Avelox, Bayer), norfloxacin (Noroxin, Merck), và ofloxacin (Floxin, Ortho McNeil, và generic) 0,1

Các yếu tố nguy cơ liên quan với FQ gây ra viêm gân / đứt gân là gì?

Các yếu tố nguy cơ liên quan với bệnh lí về gân do FQ gây ra bao gồm

+     Tuổi lớn hơn 60

+     Điều trị corticosteroid,

+     Suy thận, đái tháo đường,

+     Tiền sử bênh lí cơ xương

Theo các nghiên cứu dịch tễ học trước đây, dùng pefloxacin và ofloxacin thường xuyên đi kèm với bệnh lí về gân.

Đứt gân Achilles (ATR) là tình trạng đứt hoàn toàn hoặc 1 phần gân.Tỷ lệ ATR đã được báo cáo trong một số nghiên cứu với tỉ lệ 6-37 / 100.000 người và tăng theo độ tuổi.  tỷ lệ đứt gân achilles gặp phần lớn ở bệnh nhân trung niên do sự suy yếu của gân khi giảm hoạt động thể chất, viêm khớp dạng thấp, nam giới (2: 1), và sử dụng corticoid. Sự kết hợp sử dụng corticosteroid, suy thận, và FQ gây ATR sau 1 năm dùng. ATR có thể làm mất chức năng đáng kể, đặc biệt là ở người cao tuổi , do đó nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá các yếu tố nguy cơ và nhận ra những triệu chứng sớm của viêm gân.

Các tác dụng phụ thường gặp nhất liên quan đến sử dụng FQ là rối loạn tiêu hóa (1-7%), thần kinh (0,1-0,3%), phát ban ngoài da (0,5-2,5%), rối loạn dáng đi (<1%), tăng men gan(1.8- 2,5%), và rối loạn huyết học (rất hiếm) 0,27%.

Tuổi trung bình của bệnh nhân bị đứt gân do dùng FQ là 64 tuổi, với  tỷ lệ nam / nữ là 2: 1, .Mặc dù hơn 95% các trường hợp viêm gân /đứt gân liên quan đến gân Achilles, báo cáo khác có tổn thương các gân: gân cơ tứ đầu đùi, gân cơ mác, và gân các cơ xoay. Mặc dù không có lời giải thích rõ ràng là tại sao viêm gân / đứt gân thường liên quan đến gân Achilles, có giả thuyết rằng liên quan tới quá trình hoạt động và chịu tải trọng (ví dụ, đi bộ, chạy, hoạt động thể thao) có thể làm gân Achilles có nguy cơ lớn hơn gân khác. Dựa trên các số liệu dịch tễ học, khi so sánh với các nhóm khác của thuốc kháng sinh, chứng minh FQs  nguy cơ lớn gấp 3,8 lần gây viêm/đứt gân Achilles.Ngoài ra, trong một trường hợp phân tích kiểm soát dựa trên lượng lớn bệnh nhân, bệnh nhân điều trị với FQs cónguy cơ tăng đáng kể viêm gân (1.7 lần), đứt gân (1,3 lần), và ATR (4,1 lần) .Ngoài ra, bệnh nhân trên 60 tuổi điều trị bằng  FQ từ 1 đến 30 ngày tăng 1,5 – 2,7 lần nguy cơ viêm gân và đứt gân so với bệnh nhân dưới 60 tuổi. Một số tác giả đề xuất rằng những bệnh nhân có tiền sử viêm gân Achilles và tuổi cao không nên dùng FQ.

Sinh lý bệnh chính xác của viêm gân do dùng FQ gây ra vẫn chưa rõ; Tuy nhiên, một số khái niệm đã được đề xuất. FQs là thuốc kháng sinh tổng hợp hoạt động bằng cách ức chế  gyrase DNA vi khuẩn(topoisomerase II) 0,27 DNA gyrase trực tiếp tham gia trong sự sao chép DNA và phân chia tế bào. Về mặt lý thuyết, FQs không gây ảnh hưởng tiêu cực trên các dòng tế bào của người bởi vì các enzym vi khuẩn bị ảnh hưởng ít tương đồng với động vật có vú. Tuy nhiên, có thể là FQs có tác dụng gây độc tế bào trực tiếp trên enzyme trong mô và cơ xương động vật có vú. Vì các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng FQs có thể làm hỏng các khớp chịu lực ở trẻ vị thành niên, FQs chống chỉ định ở trẻ em và trong khi mang thai và thời ký cho con bú. FQ có tính chất tạo phức với một số ion kim loại (ví dụ, canxi, magiê, nhôm), và gây ra độc tính trực tiếp trong tổng hợp collagen và thúc đẩy quá trình thoái hóa collagen. Trên động vật non trong phòng thí nghiệm (chó, thỏ và chuột) đã chỉ ra rằng nguyên nhân gây tổn thương sụn do FQ bằng cách gây hoại tử tế bào sụn (36 giờ sau khi điều trị), sự gián đoạn và hình thành các vết nứt ở bề mặt các khớp.

Các gân gót thường bị ảnh hưởng nhiều nhất khi dùng FQ gây bệnh về gân, xảy ra ở 89,8%  các trường hợp; Tuy nhiên, gân khác, chẳng hạn như gân cơ nhị đầu, gân cơ trên gaicũng có thể bị ảnh hưởng.Tùy thuộc vào mức độ tổn thương của khớp, bệnh nhân có thể bị đau, sưng, hoặc viêm ở vùng gân cho đến hai tuần trước khi đứt gân.Dấu hiệu đứt gân có thể có tiếng  “snap” hoặc “pop” , bầm tím, hoặc bất động khớp.được phân biệt với bệnh lí khác của gân do khởi phát đột ngột và đau nhói một cách tự nhiên khi đi bộ hoặc chạm. Với sự tham gia của gân Achilles, bệnh nhân có thể gặp khó khăn khi  uốn bàn chân (dấu hiệu Thompson )

Cả siêu âm và (MRI) có thể cung cấp thông tin về hình thái học của dây chằng và các cấu trúc xung quanh. Chản đoán hình ảnh rất có lợi trong việc đánh giá các giai đoạn khác nhau của sự thoái hóa, giúp phân biệt viêm gân và viêm quanh gân. Mặc dù vai trò của chụp X quang bị hạn chế trong việc đánh giá tổn thương mô mềm như viêm gân. Siêu âm tương đối rẻ tiền và là một phương pháp tạo ảnh có sẵn có thể sử dụng để xác đứt gân một phần hay toàn bộ.vùng giảm âm, phù hợp với mô thoái hóa, và tăng độ dày dây chằng là những phát hiện quan trọng .

Sau khi xác định mức độ viêm/đứt gân do dùng FQ, cần ngưng và phục hồi chức năng. Trong tháng đầu tiên của phục hồi chức năng, gân bị ảnh hưởng phải được bảo vệ và nạng để giảm tải lực truyền tới gân Achilles khi đi trong sáu tuần đến sáu tháng. Khoảng 50 % bệnh nhân sẽ phục hồi trong vòng 30 ngày, với 25% bệnh nhân có các triệu chứng dai dẳng kéo dài hơn hai tháng. Trong những trường hợp nhất định, nghỉ ngơi tại giường, đặc biệt là ở người cao tuổi, có thể là bắt buộc.

FQs nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ liên quan với viêm gân, chẳng hạn như tuổi cao, tiền sử đứt gân, sử dụng corticosteroid, và / hoặc rối loạn chức năng thận cấp tính hoặc mãn tính Tóm tắt các đặc điểm đặc trưng của FQ gây viêm/đứt gân trong Bảng 1. Viêm gân có thể được chẩn đoán nhầm là gút, nhiễm trùng, hoặc huyết khối tĩnh mạch. các bác sĩ có thể cần phải theo dõi những thay đổi trong dáng đi và triệu chứng gợi ý bệnh về gân ở những bệnh nhân điều trị bằng FQ.

Một phụ nữ 81 tuổi mắc bệnh viêm khớp dạng thấp, hội chứng Sjögren, cao huyết áp và có sưng đau vùng gót chân trái, triệu chứng này xảy ra đột ngột sau 1 tuần khi điều trị ngắn ngày viêm phế quản bằng Levofloxacin. Người bệnh không bị chấn thương tại vùng này, cũng không tập thể dục quá sức trước khi bị đau. Khi kiểm tra thấy có bầm tím xung quanh phía sau gót chân trái và phần bắp chân bị sưng. Độ lõm có thể sờ thấy được ở phía bên cạnh của gân Achilles, phần giữa không bị lõm. Sự di chuyển của mắt cá chân bị hạn chế do đau. Kết quả chụp cộng hưởng từ mắt cá chân cho thấy gân Achilles gần như bị đứt hoàn toàn (Hình A, vùng mũi tên). Bệnh nhân được đeo một nẹp mềm cố định chân trái. Sau khi tháo nẹp, kết quả chụp lại cộng hưởng từ cho thấy gân đứt gần như đã lành hoàn toàn (Hình B, vùng mũi tên), sau đó bệnh nhân không bị giới hạn khi di chuyển. Quinolon làm tăng sự phân hủy kim loại của liên kết protein trong mô, điều này có thể làm tổn thương gân, và thường xảy ra ở người già và những người dùng corticoid.