Bệnh đặc xương lan tỏa : Báo cáo 1 trường hợp đột biến gen thiếu hụt carbonic anhydrase II

Thiếu hụt carbonic anhydrase II (CAII) là một rối loạn di truyền đột biến nhiễm sắc thể lặn thường được đặc trưng bởi nhiễm toan ống thận, loãng xương, gãy xương tái phát, sỏi thận, chậm phát triển và chậm phát triển trí tuệ. Một số trường hợp đã được báo cáo ở Ả-rập Xê-út với đột biến đồng hợp tử ở CA2 phù hợp với mức độ quan hệ huyết thống cao. Chúng tôi báo cáo một trường hợp thiếu carbonic anhydrase II với tầm vóc thấp, nhiễm toan hỗn hợp ống thận, gãy xương tái phát do chấn thương nhỏ, sỏi thận tái phát và vôi hóa ở não. Bệnh nhân này là thể dị hợp tử về một đột biến CA2 mới và một đột biến đã được báo cáo trước đây ở người Ả Rập.

Keywords: Carbonic anhydrase II deficiency, Osteopetrosis, Renal tubular acidosis, Marble brain disease, Novel mutation, Arab

Giới thiệu

Carbonic anhydrase là một enzyme quan trọng đối với sinh lý não, thận và xương. Enzyme này xúc tác sự hình thành axit carbonic từ nước và carbon dioxide. Axit carbonic phân ly một cách tự nhiên để giải phóng các proton, cần thiết để tạo ra môi trường axit và sự hòa tan các chất khoáng của xương trong các khoảng trống tái hấp thu. Thiếu hụt carbonic anhydrase II là một lỗi chuyển hóa bẩm sinh di truyền đột biến nhiễm sắc thể lặn thường dẫn đến vôi hóa não, nhiễm toan ống thận và loãng xương [ 1 ].

Chúng tôi báo cáo một trường hợp thiếu hụt carbonic anhydrase với biểu hiện gãy xương tái phát, sỏi thận và hạ kali máu và ban đầu được chẩn đoán là nhuyễn xương. Sau đó, cô được phát hiện nhiễm toan ống thận hỗn hợp với các đặc điểm khác của thiếu hụt carbonic anhydrase. Bằng cách sàng lọc bệnh nhân và gia đình cô ấy để tìm đột biến CA2 , chúng tôi đã tìm thấy một đột biến mới chưa từng được báo cáo trước đây.

Trường hợp lâm sàng

Một cô gái Ả Rập 19 tuổi khỏe mạnh cho đến năm 12 tuổi thì bị gãy xương sau một chấn thương nhỏ. Cô ấy được nhận xét là có tầm vóc thấp so với tuổi của mình, điều này đã được điều tra kỹ lưỡng; cô ấy được chẩn đoán mắc chứng nhuyễn xương dựa trên tình trạng thiếu vitamin D và chụp cắt lớp xương. Vào thời điểm đó, một viên sỏi thận đã được tìm thấy và cô ấy đã được tán sỏi. Nhiễm toan ống thận xa đồng thời cũng được tìm thấy và dẫn đến hạ kali máu và nhiễm toan chuyển hóa khoảng trống anion bình thường. Kinh nguyệt và các đặc điểm sinh dục phụ của cô ấy bắt đầu từ năm 15 tuổi. Về mặt tinh thần, cô ấy có thành tích tốt ở cấp trung học, ngoại trừ một số chậm trễ do phải nhập viện nhiều lần. Cô có một người anh trai 25 tuổi với tiền sử gãy xương tái phát, sỏi thận, thấp bé và thiểu năng trí tuệ.

Bệnh nhân được chúng tôi chuyển đến bệnh viện trong tình trạng gãy xương tái phát do chấn thương nhẹ và sỏi thận 2 bên. Cô ấy có những nét đặc trưng trên khuôn mặt là vầng trán rộng, chiếc mũi hẹp nổi bật, khuôn miệng nhỏ với hàm răng chen chúc và đôi tai nhô ra. Cô ấy cao 126 cm và nặng 40 kg; cả hai đều dưới phân vị thứ 5. Phần còn lại của kiểm tra thể chất là không đáng kể.

Các xét nghiệm của cô ấy cho thấy kết quả sau: hạ kali máu, 3,1 mmol/L; clorua, 112 mmol/L; canxi đã hiệu chỉnh, 2,08 mmol/L; phốt pho vô cơ, 0,57 mmol/L; phosphatase kiềm, 62 µ/L; và axit uric, 43 µmol/L. Một phân tích nước tiểu cho thấy độ pH là 5,5. pH khí máu tĩnh mạch của cô ấy là 7,21, PCO ₂ là 35,2 mmHg, HCO ₃ là 13,8 mmol/L, và khoảng trống anion của cô ấy là 16,3. Xét nghiệm nội tiết tố là bình thường ngoại trừ mức 25-OH vitamin D là 15,2 nmol/L (6 ng/mL) với 16,49 pmol/L (4,49 pmol/mL) của hormone tuyến cận giáp (Bảng 1).

Về mặt X-quang, cô ấy bị vôi hóa nội sọ của các hạch nền (Hình. 1,​,2)2) và loãng xương. Siêu âm thận và chụp CT cho thấy thận nhỏ, nang vỏ hai bên, tăng hồi âm và sỏi thận hai bên. Quét xương cho thấy sự gia tăng hấp thu tổng quát với các vết nứt giả của xương đùi và xương chày bên phải (Hình. 3).

DNA được chiết xuất từ ​​các mẫu máu ngoại vi của các thành viên trong gia đình. DNA bộ gen của những bệnh nhân bị ảnh hưởng sau đó được khuếch đại bằng PCR cho tất cả bảy exon của gen CA2 ( NM_000067.2 ) (Bảng 2). Các vùng mã hóa của gen sau đó được sàng lọc bằng giải trình tự trực tiếp (ABI) của các sản phẩm PCR và kết quả giải trình tự được phân tích bởi SeqMan II (DNASTAR, Madison, WI, USA). Ba thành viên trong gia đình, bao gồm cả bệnh nhân của chúng tôi, là thể dị hợp tử về hai đột biến gây chết người. Một đột biến là đột biến vị trí nối Ả Rập phổ biến (c.232+1G>A) trong intron 2 [ 2 ]. Một đột biến mới (c.484delG) đã được phát hiện ở exon 5 trong alen khác. Đột biến mới lạ này dự đoán sự dịch chuyển khung ở axit amin 162 và sự cắt ngắn sớm 35 tồn tại ở hạ lưu (p.V162CfsX35). Sàng lọc cha mẹ và tất cả các thành viên khác trong gia đình cho thấy thể dị hợp tử đối với c.232+1G>Một đột biến ở người cha và ba cô con gái. Người mẹ và một cô con gái dị hợp tử về đột biến c.484delG. Hai người con trai có alen kiểu hoang dã (Hình. 4,​,55).

Cô ấy đã được điều trị bằng NaHCO ₃ , bổ sung canxi và vitamin D và được cấp cứu cố định bên trong chỗ gãy xương. Sau đó, cô ấy đã tán sỏi một lần nữa để tìm một viên sỏi thận lớn. Hiện tại, cô ấy đang được theo dõi thường xuyên tại phòng khám của chúng tôi và có mức kali và bicarbonate bình thường. Cô ấy không bị gãy xương khác và đang theo học đại học.

Kết luận

Các rối loạn RTA di truyền tương đối hiếm ở các quần thể phương Tây và chúng xảy ra phổ biến hơn ở các khu vực trên thế giới nơi tỷ lệ huyết thống của cha mẹ cao. Carbonic anhydrase II là một loại enzyme được mã hóa bởi CA2 nằm trên nhiễm sắc thể 8q22, nơi sự thiếu hụt của nó dẫn đến rối loạn gen lặn nhiễm sắc thể thường [ 3 ]. Nó được mô tả lần đầu tiên vào năm 1972 trong ba báo cáo riêng biệt [ 4 – 6 ]. Năm 1980, Ohlsson và cộng sự đã mô tả hội chứng này ở ba gia đình người Ả Rập Xê Út bị chậm phát triển trí tuệ, còi cọc, răng bất thường, khuôn mặt giống nhau, nhiễm toan ống thận xa, loãng xương và vôi hóa não [ 7]. Năm 1983, Sly và cộng sự. xác định thiếu hụt carbonic anhydrase II là khiếm khuyết chính của những bệnh nhân đó [ 1 ]. CAII được biết là không chỉ được biểu hiện bởi các nguyên bào xương mà còn ở cả các đoạn nephron gần và xa, giải thích cho tình trạng nhiễm toan hỗn hợp. Phổ biến nhất trong số này liên quan đến việc mất vị trí cho mối nối trong intron 2 của CA2, có biệt danh là đột biến tiếng Ả Rập [ 2 ].

Thật thú vị, mặc dù cha mẹ của bệnh nhân của chúng tôi đến từ cùng một bộ tộc, nhưng họ có hai đột biến khác nhau dẫn đến tình trạng dị hợp tử ở bệnh nhân và anh chị em bị ảnh hưởng của cô ấy. Điều này phù hợp với quan sát được mô tả gần đây của chúng tôi về sự không đồng nhất về gen và allelic rõ rệt trong quần thể Ả Rập Xê Út mặc dù đã nhận thấy sự cô lập về gen. Nó cũng hỗ trợ cho quan sát của chúng tôi rằng tính huyết thống quan trọng hơn trong việc xác định kiểu đột biến trong quần thể so với hiệu ứng sáng lập [ 8 ]. Mặc dù chẩn đoán loãng xương tương đối dễ dàng, nhưng nó có thể bị trì hoãn như trong trường hợp của chúng tôi do bệnh hiếm gặp và thiếu nghi ngờ lâm sàng.

Nền tảng của việc quản lý rối loạn là liệu pháp kiềm để điều chỉnh tình trạng, cho phép tăng trưởng bình thường và giảm hình thành sỏi và mất kali. Bệnh nhân này đã được bổ sung NaHCO ₃ trong gần 5 năm và sự phát triển của cô ấy là bình thường, ngoại trừ tầm vóc thấp bé của cô ấy.

Theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này là rất quan trọng để tránh các biến chứng nghiêm trọng như tắc nghẽn đường tiết niệu do sỏi và chèn ép dây thần kinh sọ, bao gồm dây thần kinh thị giác và dây thần kinh thính giác, lần lượt gây mù và điếc. Ngừng hô hấp có thể xảy ra thứ phát do tê liệt cơ liên quan đến hạ kali máu. Zakzouk và cộng sự. báo cáo khiếm thính liên quan đến nhiễm toan ống thận xa ở hai trẻ em Ả Rập bị loãng xương [ 9 ]. Al Ibarhim và cộng sự. đã báo cáo một trường hợp thiếu carbonic anhydrase II với các đợt liệt cấp tính tái phát, ban đầu được chẩn đoán nhầm là hội chứng Guillain-Barré và được cải thiện khi bổ sung kali và natri bicarbonate [ 10]. Năm 2002, Awadet al. đã mô tả các đặc điểm lâm sàng, sinh hóa và X quang lâu dài của 35 trẻ em Ả Rập Saudi mắc hội chứng thiếu carbonic anhydrase II đã được theo dõi tại Trung tâm Nghiên cứu và Bệnh viện Chuyên khoa King Faisal, Riyadh, kể từ năm 1979 [ 11]. Các biến chứng huyết học, bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu, thường xuất hiện ở dạng loãng xương ác tính gây chết người và thường không được quan sát thấy ở những bệnh nhân loãng xương do thiếu hụt carbonic anhydrase II. Ghép tủy xương gần đây đã được báo cáo là có vai trò trong việc giải quyết bệnh loãng xương bằng phương pháp X quang và mô học ở những bệnh nhân này. Thay thế tế bào gốc tủy xương đồng loại đã được thực hiện thành công ở hai trẻ em Ireland mắc hội chứng này, làm chậm sự phát triển của vôi hóa não; tuy nhiên, nó ít ảnh hưởng đến nhiễm toan ống thận và chậm phát triển tâm thần [ 12 ].

Hội chứng thiếu carbonic anhydrase II là một bệnh hiếm gặp, có thể bị bỏ sót do thiếu dấu hiệu nghi ngờ trên lâm sàng. Điều quan trọng là phải điều trị ngay từ giai đoạn đầu và có thể tránh được các biến chứng nghiêm trọng nếu theo dõi thường xuyên.

Tài liệu tham khảo

Nguồn

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5411668/